Farmaceutiska hjälpämnen med fördröjd frisättning

01 Cellulosa eter

Cellulosa kan delas in i enstaka etrar och blandade etrar beroende på typen av substituenter. Det finns bara en typ av substituent i en enda eter, såsom metylcellulosa (MC), etylcellulosa (EC), hydroxylpropylcellulosa (HPC), etc.; det kan finnas två eller flera substituenter i den blandade etern, vanligen använda är hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), etylmetylcellulosa (EMC), etc. Hjälpämnena som används i pulsfrigörande läkemedelsberedningar representeras av blandade eter-HPC, enkeleter-HPC och EC, som ofta används som sönderdelningsmedel, svällningsmedel, retarderare och filmbeläggningsmaterial.

1.1 Hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC)

På grund av de olika graderna av substitution av metoxi- och hydroxipropylgrupper delas HPMC i allmänhet in i tre typer utomlands: K, E och F. Bland dem har K-serien den snabbaste hydratiseringshastigheten och är lämplig som ett skelettmaterial för uthållig och kontrollerad släppförberedelser. Det är också ett pulssläppmedel. En av de mest använda läkemedelsbärarna i farmaceutiska preparat. HPMC är en vattenlöslig nonjonisk cellulosaeter, vitt pulver, smaklöst, luktfritt och ogiftigt, och det utsöndras utan någon förändring i människokroppen. Det är i princip olösligt i varmt vatten över 60°C och kan bara svälla; när dess derivat med olika viskositeter blandas i olika proportioner är det linjära förhållandet bra, och den bildade gelén kan effektivt kontrollera vattendiffusion och läkemedelsfrisättning.

HPMC är ett av de vanligen använda polymermaterialen baserat på svullnads- eller erosionskontrollerad läkemedelsfrisättningsmekanism i pulsfrisättningssystem. Svällande läkemedelsfrisättning är att förbereda aktiva farmaceutiska ingredienser till tabletter eller pellets, och sedan flerskiktsbeläggning, det yttre skiktet är vattenolöslig men vattengenomsläpplig polymerbeläggning, det inre skiktet är en polymer med svällningsförmåga, när vätskan tränger in i det inre skiktet kommer svullnad att generera tryck, och efter en tidsperiod kommer läkemedlet att svällas och kontrolleras för att frigöra läkemedlet; medan erosionsfrisättningsläkemedlet är genom kärnläkemedlets förpackning. Beläggning med vattenolösliga eller erosionspolymerer, justering av beläggningstjockleken för att kontrollera läkemedelsfrisättningstiden.

Vissa forskare har undersökt frisättnings- och expansionsegenskaperna hos tabletter baserade på hydrofil HPMC och funnit att frisättningshastigheten är 5 gånger långsammare än för vanliga tabletter och har avsevärd expansion.

Fortfarande har forskare att använda pseudoefedrinhydroklorid som modellmedicin, anta torrbeläggningsmetod, förbereda beläggningsskikt med HPMC av olika viskositeter, justera frisättningen av medicin. Resultaten av in vivo-experiment visade att under samma tjocklek kunde lågviskösa HPMC nå toppkoncentrationen på 5 timmar, medan högviskösa HPMC nådde toppkoncentrationen på cirka 10 timmar. Detta tyder på att när HPMC används som ett beläggningsmaterial har dess viskositet en mer signifikant effekt på läkemedelsfrisättningsbeteendet.

Forskarna använde verapamilhydroklorid som ett modellläkemedel för att förbereda dubbla trelagers tabletter med tablettkärna och undersökte olika doser av HPMC K4M (15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, vikt/vikt; 4M hänvisar till effekten av viskositet (4000 centipoise) på tidsfördröjningen. Resultaten visar att med ökningen av mängden HPMC K4M förlängs tidsfördröjningen innehållet bestäms till 25 %. Detta visar att HPMC kan fördröja frisättningen av kärnläkemedlet genom att förhindra att läkemedlet kommer i kontakt med vätskan och spela en roll i kontrollerad frisättning.

1.2 Hydroxipropylcellulosa (HPC)

HPC kan delas in i lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa (L-HPC) och högsubstituerad hydroxipropylcellulosa (H-HPC). L-HPC är nonjoniskt, vitt eller benvitt pulver, luktfritt och smaklöst, och är medium. Ogiftiga cellulosaderivat som är ofarliga för människokroppen. Eftersom L-HPC har en stor yta och porositet kan den snabbt absorbera vatten och svälla, och dess vattenabsorptionsutvidgningshastighet är 500-700%. Penetrera in i blodet, så att det kan främja frisättningen av läkemedlet i flerskiktstabletten och pelletskärnan och avsevärt förbättra den botande effekten.

I tabletter eller pellets hjälper tillsatsen av L-HPC tablettkärnan (eller pelletskärnan) att expandera för att generera inre kraft, som bryter beläggningsskiktet och frigör läkemedlet i en puls. Forskarna använde sulpiridhydroklorid, metoklopramidhydroklorid, diklofenaknatrium och nilvadipin som modellläkemedel och lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa (L-HPC) som sönderdelningsmedel. Experimenten visade att tjockleken på svällskiktet bestämmer partikelstorleken. fördröjningstid.

Forskarna använde antihypertensiva läkemedel som studieobjekt. I experimentet fanns L-HPC i tabletterna och kapslarna, så att de absorberar vatten och sedan eroderar för att snabbt frigöra läkemedlet.

Forskarna använde terbutalinsulfatpellets som ett modellläkemedel, och de preliminära testresultaten visade att användning av L-HPC som material i det inre beläggningsskiktet och att lägga till lämplig SDS till det inre beläggningsskiktet kan uppnå den förväntade pulsfrisättningseffekten.

1.3 Etylcellulosa (EC) och dess vattenhaltiga dispersion (ECD)

EC är en icke-jonisk, vattenolöslig cellulosaalkyleter, som har egenskaperna kemisk beständighet, saltbeständighet, alkalibeständighet och värmestabilitet, och har ett brett spektrum av viskositet (molekylvikt) och god klädprestanda, kan bilda en beläggningsskikt med god seghet och är inte lätt att bära, vilket gör det allmänt använt i läkemedelsbeläggning med fördröjd och kontrollerad frisättning.

ECD är ett heterogent system där etylcellulosa är suspenderad i ett dispergeringsmedel (vatten) i form av små kolloidala partiklar och har god fysisk stabilitet. En vattenlöslig polymer som fungerar som ett porbildande medel används för att justera frisättningshastigheten för ECD för att uppfylla kraven för fördröjd läkemedelsfrisättning för preparat med fördröjd frisättning.

EC är ett idealiskt material för framställning av icke vattenlösliga kapslar. Forskarna använde diklormetan/absolut etanol/etylacetat (4/0,8/0,2) som lösningsmedel och EC (45 cp) för att bereda 11,5 % (vikt/volym) EC-lösning, förbereda EC-kapselkroppen och förbereda den icke-permeabla EC-kapseln uppfylla kraven för oral pulsfrisättning. Forskarna använde teofyllin som modellläkemedel för att studera utvecklingen av ett flerfaspulssystem belagt med vattenhaltig dispersion av etylcellulosa. Resultaten visade att Aquacoat®-varianten i ECD var ömtålig och lätt att bryta, vilket säkerställde att läkemedlet kunde frigöras i en puls.

Dessutom studerade forskarna pellets med pulsstyrd frisättning framställda med etylcellulosa vattenhaltig dispersion som det yttre beläggningsskiktet. När viktökningen för det yttre beläggningsskiktet var 13 %, uppnåddes den kumulativa läkemedelsfrisättningen med en tidsfördröjning på 5 timmar och en tidsfördröjning på 1,5 timmar. Mer än 80 % av pulssläppningseffekten.

02 Akrylharts

Akrylharts är en slags polymerförening som bildas genom sampolymerisation av akrylsyra och metakrylsyra eller deras estrar i en viss proportion. Det vanligaste akrylhartset är Eudragit som sitt handelsnamn, som har goda filmbildande egenskaper och har olika typer såsom maglöslig E-typ, enterolöslig L, S-typ och vattenolöslig RL och RS. Eftersom Eudragit har fördelarna med utmärkt filmbildande prestanda och god kompatibilitet mellan olika modeller, har den använts i stor utsträckning i filmbeläggning, matrisberedningar, mikrosfärer och andra pulssläppsystem.

Forskarna använde nitrendipin som modellläkemedel och Eudragit E-100 som ett viktigt hjälpämne för att framställa pH-känsliga pellets och utvärderade deras biotillgänglighet hos friska hundar. Resultaten av studien fann att den tredimensionella strukturen hos Eudragit E-100 gör att den kan frigöras snabbt inom 30 minuter under sura förhållanden. När pelletsen har pH 1,2 är tidsfördröjningen 2 timmar, vid pH 6,4 är tidsfördröjningen 2 timmar och vid pH 7,8 är tidsfördröjningen 3 timmar, vilket kan åstadkomma administrering av kontrollerad frisättning i tarmkanalen.

Forskarna utförde förhållandena 9:1, 8:2, 7:3 och 6:4 på de filmbildande materialen Eudragit RS respektive Eudragit RL och fann att tidsfördröjningen var 10 timmar när förhållandet var 9:1 , och tidsfördröjningen var 10 timmar när förhållandet var 8:2. Tidsfördröjningen är 7h vid 2, tidsfördröjningen vid 7:3 är 5h, och tidsfördröjningen vid 6:4 är 2h; för porogenerna Eudragit L100 och Eudragit S100 kan Eudragit L100 uppnå pulsändamålet med 5 timmars fördröjning i pH5-7-miljön; 20 %, 40 % och 50 % av beläggningslösningen, visade det sig att beläggningslösningen innehållande 40 % EudragitL100 kan uppfylla tidsfördröjningskravet; ovanstående förhållanden kan uppnå syftet med en tidsfördröjning på 5,1 timmar vid pH 6,5 och en pulsfrisättningstid på 3 timmar.

03 Polyvinylpyrrolidon (PVP)

PVP är en icke-jonisk vattenlöslig polymerförening polymeriserad från N-vinylpyrrolidon (NVP). Den är indelad i fyra kvaliteter enligt dess genomsnittliga molekylvikt. Det uttrycks vanligtvis med K-värde. Ju högre viskositet desto starkare vidhäftning. PVP-gel (pulver) har en stark adsorptionseffekt på de flesta läkemedel. Efter att ha kommit in i magen eller blodet, på grund av dess extremt höga svullnadsegenskaper, frisätts läkemedlet långsamt. Det kan användas som ett utmärkt medel för fördröjd frisättning i PDDS.

Verapamil puls osmotisk tablett är en osmotisk tablettpump i tre lager, det inre skiktet är gjort av hydrofil polymer PVP som tryckskikt, och den hydrofila substansen bildar en hydrofil gel när den möter vatten, vilket fördröjer läkemedelsfrisättningen, erhåller tidsfördröjning, och trycker Lagret sväller kraftigt när det möter vatten, trycker ut läkemedlet ur utsläppshålet, och det osmotiska tryckdrivmedlet är nyckeln till framgången för formuleringen.

Forskarna använde verapamilhydrokloridtabletter med kontrollerad frisättning som modellläkemedel och använde PVP S630 och PVP K90 med olika viskositeter som beläggningsmaterial med kontrollerad frisättning. När filmens viktökning är 8 % är tidsfördröjningen (tlag) för att nå in vitro-frisättning 3-4 timmar, och den genomsnittliga frisättningshastigheten (Rt) är 20-26 mg/h.

04 Hydrogel

4.1. Alginsyra

Alginsyra är vitt eller ljusgult pulver, luktfritt och smaklöst, en naturlig cellulosa som är olöslig i vatten. Den milda sol-gel-processen och goda biokompatibiliteten hos alginsyra är lämpliga för att göra mikrokapslar som frisätter eller bäddar in läkemedel, proteiner och celler – en ny doseringsform inom PDDS de senaste åren.

Forskarna använde dextran som modellläkemedel och kalciumalginatgel som läkemedelsbärare för att göra ett pulspreparat. Resultat Läkemedlet med hög molekylvikt uppvisade tidsfördröjning-pulsfrisättning och tidsfördröjningen kunde justeras med tjockleken på beläggningsfilmen.

Forskarna använde natriumalginat-kitosan för att bilda mikrokapslar genom elektrostatisk interaktion. Experiment visar att mikrokapslarna har god pH-respons, noll-ordningens frisättning vid pH=12 och pulsfrisättning vid pH=6,8. Frisättningskurvan Form S, kan användas som en pH-känslig pulserande formulering.

4.2. Polyakrylamid (PAM) och dess derivat

PAM och dess derivat är vattenlösliga högmolekylära polymerer, som huvudsakligen används i pulsfrisättningssystemet. Den värmekänsliga hydrogelen kan reversibelt expandera och de-expandera (krympa) med förändringen av yttre temperatur, vilket orsakar en förändring i permeabiliteten, för att därigenom uppnå syftet att kontrollera läkemedelsfrisättning.

Den mest studerade är N-isopropylakrylamid (NIPAAm) hydrogel, med en kritisk smältpunkt (LCST) på 32°C. När temperaturen är högre än LCST, krymper gelén och lösningsmedlet i nätverksstrukturen pressas ut, vilket frigör en stor mängd läkemedelsinnehållande vattenlösning; när temperaturen är lägre än LCST kan gelén svälla igen, och temperaturkänsligheten för NPAm-gelen kan användas för att justera svällningsbeteendet, gelstorleken, formen etc. för att uppnå exakt "on-off" läkemedelsfrisättningstemperatur och Läkemedelsfrisättningshastighet värmekänslig hydrogel pulserande formulering med kontrollerad frisättning.

Forskarna använde en komposit av temperaturkänslig hydrogel (N-isopropylakrylamid) och superferric järntetroxidpartiklar som material. Hydrogelens nätverksstruktur förändras, vilket påskyndar läkemedelsfrisättningen och erhåller effekten av pulsfrisättning.

05 andra kategorier

Förutom den utbredda användningen av traditionella polymermaterial som HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit och Surlease, har andra nya bärarmaterial som ljus, elektricitet, magnetfält, ultraljudsvågor och nanofibrer kontinuerligt utvecklats. Till exempel används den ljudkänsliga liposomen som läkemedelsbärare av forskare, och tillsatsen av ultraljudsvågor kan få en liten mängd gas i den ljudkänsliga liposomen att röra sig, så att läkemedlet snabbt kan frigöras. De elektrospunnna nanofibrerna användes av forskarna i TPPS och ChroB för att designa en fyrskiktsstrukturmodell, och pulsutlösningen kunde realiseras i den simulerade in vivo-miljön innehållande 500μg/ml proteas, 50 mM saltsyra, pH 8,6.