Excipients farmacèutics d'alliberament sostingut

01 Cel·lulosa èter

La cel·lulosa es pot dividir en èters individuals i èters mixtes segons el tipus de substituents. Només hi ha un tipus de substituent en un únic èter, com la metilcel·lulosa (MC), l'etilcel·lulosa (EC), la hidroxilpropilcel·lulosa (HPC), etc.; hi pot haver dos o més substituents a l'èter mixt, que s'utilitzen habitualment són la hidroxipropilmetilcel·lulosa (HPMC), l'etilmetilcel·lulosa (EMC), etc. Els excipients utilitzats en les preparacions de fàrmacs amb alliberament de polsos estan representats per HPMC d'èter mixt, HPC d'èter únic i EC, que sovint s'utilitzen com a desintegrants, agents d'inflor, retardadors i materials de recobriment pel·lícula.

1.1 Hidroxipropilmetilcel·lulosa (HPMC)

A causa dels diferents graus de substitució dels grups metoxi i hidroxipropil, l'HPMC es divideix generalment en tres tipus a l'estranger: K, E i F. Entre ells, la sèrie K té la velocitat d'hidratació més ràpida i és adequada com a material d'esquelet per a un manteniment sostingut i controlat. preparacions d'alliberament. També és un agent d'alliberament de pols. Un dels portadors de fàrmacs més utilitzats en preparats farmacèutics. HPMC és un èter de cel·lulosa no iònic soluble en aigua, pols blanca, insípid, inodor i no tòxic, i s'excreta sense cap canvi en el cos humà. Bàsicament és insoluble en aigua calenta per sobre de 60°C i només pot inflar-se; quan els seus derivats amb diferents viscositats es barregen en diferents proporcions, la relació lineal és bona i el gel format pot controlar eficaçment la difusió d'aigua i l'alliberament de fàrmacs.

HPMC és un dels materials polimèrics d'ús habitual basat en un mecanisme d'alliberament de fàrmacs controlat per inflor o erosió en el sistema d'alliberament de pols. L'alliberament de fàrmacs inflables consisteix a preparar ingredients farmacèutics actius en pastilles o pellets, i després un recobriment multicapa, la capa exterior és un recobriment de polímer insoluble a l'aigua però permeable a l'aigua, la capa interna és un polímer amb capacitat d'inflor, quan el líquid penetra a l'interior. la capa interna, la inflor generarà pressió i, després d'un període de temps, el fàrmac s'inflarà i es controlarà per alliberar el fàrmac; mentre que el fàrmac d'alliberament de l'erosió és a través del paquet bàsic del fàrmac. Recobriment amb polímers insolubles en aigua o d'erosió, ajustant el gruix del recobriment per controlar el temps d'alliberament del fàrmac.

Alguns investigadors han investigat les característiques d'alliberament i expansió de les pastilles basades en HPMC hidròfils i han trobat que la velocitat d'alliberament és 5 vegades més lenta que la de les pastilles ordinàries i té una expansió considerable.

Encara cal que l'investigador utilitzi clorhidrat de pseudoefedrina com a medicament model, adopti el mètode de recobriment sec, prepari la capa de capa amb HPMC de diferents viscositats, ajusteu l'alliberament del medicament. Els resultats d'experiments in vivo van mostrar que amb el mateix gruix, l'HPMC de baixa viscositat podria assolir la concentració màxima en 5 h, mentre que l'HPMC d'alta viscositat va assolir la concentració màxima en unes 10 h. Això suggereix que quan s'utilitza HPMC com a material de recobriment, la seva viscositat té un efecte més significatiu en el comportament d'alliberament de fàrmacs.

Els investigadors van utilitzar clorhidrato de verapamil com a fàrmac model per preparar pastilles de tassa central de tres capes de doble pols i van investigar diferents dosis de HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, p/p; 4M). es refereix a l'efecte de la viscositat (4000 centipoise) sobre el retard de temps. Els resultats mostren que amb l'augment de la quantitat de HPMC K4M, el retard de temps s'estableix entre 4 i 5 hores Es determina que el contingut és del 25%. Això demostra que HPMC pot retardar l'alliberament del fàrmac bàsic evitant que el fàrmac entri en contacte amb el líquid i tingui un paper en l'alliberament controlat.

1.2 Hidroxipropilcel·lulosa (HPC)

L'HPC es pot dividir en hidroxipropil cel·lulosa de baixa substitució (L-HPC) i hidroxipropil cel·lulosa d'alta substitució (H-HPC). L-HPC és una pols no iònica, blanca o blanquesa, inodora i insípida, i és mitjà Derivats de cel·lulosa no tòxics que són inofensius per al cos humà. Com que L-HPC té una gran superfície i porositat, pot absorbir ràpidament l'aigua i inflar-se, i la seva taxa d'expansió d'absorció d'aigua és del 500-700%. Penetra a la sang, de manera que pot afavorir l'alliberament del fàrmac a la pastilla multicapa i al nucli de pellets, i millorar considerablement l'efecte curatiu.

En pastilles o pellets, afegir L-HPC ajuda al nucli de la pastilla (o al nucli del pellet) a expandir-se per generar força interna, que trenca la capa de recobriment i allibera el fàrmac en un pols. Els investigadors van utilitzar clorhidrat de sulpirida, clorhidrat de metoclopramida, diclofenac sòdic i nilvadipina com a fàrmacs model i hidroxipropilcel·lulosa de baixa substitució (L-HPC) com a agent de desintegració. Els experiments van demostrar que el gruix de la capa d'inflor determina la mida de la partícula. temps de retard.

Els investigadors van utilitzar fàrmacs antihipertensius com a objecte d'estudi. A l'experiment, L-HPC estava present a les pastilles i càpsules, de manera que absorbeixen aigua i després erosionen per alliberar el fàrmac ràpidament.

Els investigadors van utilitzar pellets de sulfat de terbutalina com a fàrmac model, i els resultats de les proves preliminars van mostrar que l'ús de L-HPC com a material de la capa de recobriment interior i l'addició de SDS adequats a la capa de recobriment interior pot aconseguir l'efecte d'alliberament de pols esperat.

1.3 Etilcel·lulosa (EC) i la seva dispersió aquosa (ECD)

EC és un èter alquílic de cel·lulosa no iònic, insoluble en aigua, que té les característiques de resistència química, resistència a la sal, resistència als àlcalis i estabilitat a la calor, i té una àmplia gamma de viscositat (pes molecular) i un bon rendiment de la roba, pot formar un capa de recobriment amb bona duresa i no és fàcil de portar, cosa que la fa àmpliament utilitzada en el recobriment de pel·lícules d'alliberament controlat i sostingut amb fàrmacs.

L'ECD és un sistema heterogeni en el qual l'etilcel·lulosa està suspesa en un dispersant (aigua) en forma de petites partícules col·loïdals i té una bona estabilitat física. S'utilitza un polímer soluble en aigua que actua com a agent de formació de porus per ajustar la velocitat d'alliberament de l'ECD per complir els requisits d'alliberament sostingut de fàrmacs per a preparats d'alliberament sostingut.

EC és un material ideal per a la preparació de càpsules no solubles en aigua. Els investigadors van utilitzar diclorometà/etanol absolut/acetat d'etil (4/0.8/0.2) com a dissolvent i EC (45cp) per preparar una solució EC a l'11,5% (p/v), preparar el cos de la càpsula EC i preparar la càpsula EC no permeable. complint els requisits de l'alliberament del pols oral. Els investigadors van utilitzar la teofilina com a fàrmac model per estudiar el desenvolupament d'un sistema de polsos multifàsic recobert amb dispersió aquosa d'etilcel·lulosa. Els resultats van mostrar que la varietat Aquacoat® en ECD era fràgil i fàcil de trencar, assegurant que el fàrmac es podia alliberar en un pols.

A més, els investigadors van estudiar els pellets d'alliberament controlat per pols preparats amb dispersió aquosa d'etilcel·lulosa com a capa de recobriment exterior. Quan l'augment de pes de la capa de recobriment exterior era del 13%, l'alliberament acumulat del fàrmac es va aconseguir amb un retard de 5 h i un retard d'1,5 h. Més del 80% de l'efecte d'alliberament del pols.

02 Resina acrílica

La resina acrílica és un tipus de compost polimèric format per copolimerització d'àcid acrílic i àcid metacrílic o els seus èsters en una determinada proporció. La resina acrílica que s'utilitza habitualment és Eudragit com a nom comercial, que té bones propietats pel·lícules i té diversos tipus, com ara el tipus E soluble gàstric, el tipus L, S soluble entèric i RL i RS insolubles en aigua. Com que Eudragit té els avantatges d'un excel·lent rendiment de formació de pel·lícules i una bona compatibilitat entre diversos models, s'ha utilitzat àmpliament en recobriments de pel·lícules, preparacions de matrius, microesferes i altres sistemes d'alliberament de polsos.

Els investigadors van utilitzar nitrendipina com a fàrmac model i Eudragit E-100 com a excipient important per preparar pellets sensibles al pH i van avaluar la seva biodisponibilitat en gossos sans. Els resultats de l'estudi van trobar que l'estructura tridimensional d'Eudragit E-100 permet alliberar-lo ràpidament en 30 minuts en condicions àcides. Quan els pellets estan a pH 1,2, el retard és de 2 hores, a pH 6,4, el retard és de 2 hores i a pH 7,8, el retard és de 3 hores, cosa que pot realitzar una administració d'alliberament controlat al tracte intestinal.

Els investigadors van dur a terme les proporcions de 9:1, 8:2, 7:3 i 6:4 en els materials pel·lícules Eudragit RS i Eudragit RL respectivament, i van trobar que el retard de temps era de 10 h quan la proporció era de 9:1. , i el retard era de 10 h quan la relació era de 8:2. El retard és de 7 h a les 2, el retard a les 7:3 és de 5 h i el retard a les 6:4 és de 2 h; per als porògens Eudragit L100 i Eudragit S100, Eudragit L100 pot aconseguir el propòsit de pols de retard de temps de 5 hores en l'entorn pH5-7; 20%, 40% i 50% de la solució de recobriment, es va trobar que la solució de recobriment que conté un 40% d'EudragitL100 pot complir el requisit de retard; les condicions anteriors poden aconseguir el propòsit d'un retard de 5,1 h a pH 6,5 i un temps d'alliberament del pols de 3 hores.

03 Polivinilpirrolidones (PVP)

El PVP és un compost polimèric no iònic soluble en aigua polimeritzat a partir de N-vinilpirrolidona (NVP). Es divideix en quatre graus segons el seu pes molecular mitjà. Normalment s'expressa amb el valor K. Com més gran sigui la viscositat, més forta serà l'adhesió. El gel PVP (en pols) té un fort efecte d'adsorció en la majoria de fàrmacs. Després d'entrar a l'estómac o a la sang, a causa de la seva propietat d'inflor extremadament alta, el fàrmac s'allibera lentament. Es pot utilitzar com a excel·lent agent d'alliberament sostingut en PDDS.

La pastilla osmòtica de pols de Verapamil és una bomba osmòtica de tres capes, la capa interior està feta de polímer hidròfil PVP com a capa d'impuls, i la substància hidròfila forma un gel hidròfil quan es troba amb aigua, que retarda l'alliberament del fàrmac, obté un retard de temps i empeny La capa s'infla fortament quan es troba amb aigua, empenyent el fàrmac fora del forat d'alliberament, i el propulsor de pressió osmòtica és la clau de l'èxit de la formulació.

Els investigadors van utilitzar comprimits d'alliberament controlat de clorhidrat de verapamil com a fàrmacs model i van utilitzar PVP S630 i PVP K90 amb diferents viscositats com a materials de recobriment d'alliberament controlat. Quan l'augment de pes de la pel·lícula és del 8%, el retard de temps (tlag) per arribar a l'alliberament in vitro és de 3-4 hores i la velocitat mitjana d'alliberament (Rt) és de 20-26 mg/h.

04 Hidrogel

4.1. Àcid algínic

L'àcid algínic és una pols blanca o groc clar, inodora i insípida, una cel·lulosa natural insoluble en aigua. El procés suau sol-gel i la bona biocompatibilitat de l'àcid algínic són adequats per fer microcàpsules que alliberen o incrusten fàrmacs, proteïnes i cèl·lules, una nova forma de dosificació en PDDS en els darrers anys.

Els investigadors van utilitzar dextran com a fàrmac model i gel d'alginat de calci com a portador de fàrmacs per fer una preparació de pols. Resultats El fàrmac amb un pes molecular elevat mostrava un alliberament de pols de retard i el retard es podia ajustar pel gruix de la pel·lícula de recobriment.

Els investigadors van utilitzar alginat de sodi-quitosà per formar microcàpsules mitjançant la interacció electrostàtica. Els experiments mostren que les microcàpsules tenen una bona resposta al pH, alliberament d'ordre zero a pH = 12 i alliberament de pols a pH = 6,8. La corba d'alliberament Forma S, es pot utilitzar com a formulació pulsàtil sensible al pH.

4.2. Poliacrilamida (PAM) i els seus derivats

El PAM i els seus derivats són polímers d'alt molecular soluble en aigua, que s'utilitzen principalment en el sistema d'alliberament de polsos. L'hidrogel sensible a la calor es pot expandir i desexpandir (encongir) de manera reversible amb el canvi de temperatura externa, provocant un canvi en la permeabilitat, per tal d'aconseguir el propòsit de controlar l'alliberament de fàrmacs.

El més estudiat és l'hidrogel N-isopropilacrilamida (NIPAAm), amb un punt de fusió crític (LCST) de 32°C. Quan la temperatura és superior a la LCST, el gel es redueix i el dissolvent de l'estructura de la xarxa s'extreu, alliberant una gran quantitat de solució aquosa que conté medicaments; quan la temperatura és inferior a LCST, el gel es pot tornar a inflar i la sensibilitat a la temperatura del gel NPAAm es pot utilitzar per ajustar el comportament de la inflor, la mida del gel, la forma, etc. Formulació d'alliberament controlat d'hidrogel termosensible amb taxa d'alliberament de fàrmacs.

Els investigadors van utilitzar com a material un compost d'hidrogel sensible a la temperatura (N-isopropilacrilamida) i partícules de tetròxid de ferro superfèric. L'estructura de xarxa de l'hidrogel es modifica, accelerant així l'alliberament del fàrmac i obtenint l'efecte de l'alliberament del pols.

05 altres categories

A més de l'ús generalitzat de materials polímers tradicionals com HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit i Surlease, s'han desenvolupat contínuament altres nous materials portadors com la llum, l'electricitat, els camps magnètics, les ones ultrasòniques i les nanofibres. Per exemple, els investigadors utilitzen el liposoma sensible al so com a portador de fàrmacs, i l'addició d'ones ultrasòniques pot produir una petita quantitat de gas en el moviment del liposoma sensible al so, de manera que el fàrmac es pot alliberar ràpidament. Els investigadors de TPPS i ChroB van utilitzar les nanofibres electrospun per dissenyar un model d'estructura de quatre capes, i l'alliberament del pols es podria realitzar en l'entorn simulat in vivo que contenia 500μg/ml de proteasa, àcid clorhídric 50 mM, pH 8,6.