السواغات الصيدلانية ذات الإطلاق المستدام

01 السليلوز الأثير

يمكن تقسيم السليلوز إلى إيثرات مفردة وإثيرات مختلطة حسب نوع البدائل. يوجد نوع واحد فقط من البدائل في إيثر واحد، مثل ميثيل السليلوز (MC)، إيثيل السليلوز (EC)، هيدروكسيل بروبيل السليلوز (HPC)، وما إلى ذلك؛ يمكن أن يكون هناك بديلان أو أكثر في الأثير المختلط، ويشيع استخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC)، إيثيل ميثيل السليلوز (EMC)، وما إلى ذلك. يتم تمثيل السواغات المستخدمة في مستحضرات الدواء المطلقة للنبض بواسطة الأثير المختلط HPMC، والإيثر الفردي HPC، وEC، والتي غالبًا ما تستخدم كمواد مفككة، وعوامل تورم، ومثبطات، ومواد طلاء الفيلم.

1.1 هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC)

نظرًا للدرجات المختلفة لاستبدال مجموعات الميثوكسي والهيدروكسي بروبيل، يتم تقسيم HPMC عمومًا إلى ثلاثة أنواع في الخارج: K وE وF. من بينها، تتمتع سلسلة K بأسرع سرعة ترطيب وهي مناسبة كمادة هيكلية للترطيب المستدام والتحكم فيه. الاستعدادات للافراج. وهو أيضًا عامل إطلاق النبض. من أكثر حاملات الأدوية استخداماً في المستحضرات الصيدلانية. HPMC هو إيثر السليلوز غير الأيوني القابل للذوبان في الماء، مسحوق أبيض، لا طعم له، عديم الرائحة وغير سام، ويتم إفرازه دون أي تغيير في جسم الإنسان. وهو غير قابل للذوبان بشكل أساسي في الماء الساخن فوق 60°C ويمكن أن تنتفخ فقط؛ عندما يتم خلط مشتقاته ذات اللزوجة المختلفة بنسب مختلفة، تكون العلاقة الخطية جيدة، ويمكن للجيل المشكل التحكم بشكل فعال في انتشار الماء وإطلاق الدواء.

HPMC هي إحدى مواد البوليمر شائعة الاستخدام والتي تعتمد على آلية إطلاق الدواء التي يتم التحكم فيها بالتورم أو التآكل في نظام إطلاق النبض. تورم إطلاق الدواء هو تحضير المكونات الصيدلانية الفعالة في أقراص أو كريات، ثم طلاء متعدد الطبقات، الطبقة الخارجية عبارة عن طلاء بوليمر غير قابل للذوبان في الماء ولكن نفاذية الماء، والطبقة الداخلية عبارة عن بوليمر ذو قدرة على التورم، عندما يخترق السائل الطبقة الداخلية، سيولد التورم ضغطًا، وبعد فترة من الوقت، سيتم تورم الدواء والتحكم فيه لإطلاق الدواء؛ في حين أن دواء إطلاق التآكل يتم من خلال حزمة الأدوية الأساسية. الطلاء ببوليمرات غير قابلة للذوبان في الماء أو بوليمرات تآكل، وضبط سمك الطلاء للتحكم في وقت إطلاق الدواء.

قام بعض الباحثين بالتحقيق في خصائص الإطلاق والتوسع للأقراص المستندة إلى HPMC المحبة للماء، ووجدوا أن معدل الإطلاق أبطأ بخمس مرات من معدل الأقراص العادية وله توسع كبير.

لا يزال يتعين على الباحثين استخدام هيدروكلوريد السودوإيفيدرين كدواء نموذجي، واعتماد طريقة الطلاء الجاف، وإعداد طبقة الغلاف باستخدام HPMC ذات اللزوجة المختلفة، وضبط إطلاق الدواء. أظهرت نتائج التجارب على الجسم الحي أنه تحت نفس السماكة، يمكن أن يصل HPMC منخفض اللزوجة إلى تركيز الذروة في 5 ساعات، بينما يصل HPMC عالي اللزوجة إلى تركيز الذروة في حوالي 10 ساعات. يشير هذا إلى أنه عند استخدام HPMC كمادة طلاء، فإن لزوجته لها تأثير أكثر أهمية على سلوك إطلاق الدواء.

استخدم الباحثون فيراباميل هيدروكلوريد كدواء نموذجي لتحضير أقراص كأسية ثلاثية الطبقات مزدوجة النبض، وقاموا بدراسة جرعات مختلفة من HPMC K4M (15%، 20%، 25%، 30%، 35%، وزن/وزن؛ 4M). يشير إلى تأثير اللزوجة (4000 سنتيبويز) على الفارق الزمني. وتظهر النتائج أنه مع زيادة كمية HPMC K4M، يتم إطالة الفارق الزمني عند 4 إلى 5 ساعات، وبالتالي فإن HPMC K4M يتم تحديد المحتوى ليكون 25%، وهذا يوضح أن HPMC يمكنه تأخير إطلاق الدواء الأساسي عن طريق منع الدواء من الاتصال بالسائل ولعب دور في الإطلاق المتحكم فيه.

1.2 هيدروكسي بروبيل السليلوز (HPC)

يمكن تقسيم HPC إلى سليلوز هيدروكسي بروبيل منخفض الاستبدال (L-HPC) وسليلوز هيدروكسي بروبيل عالي الاستبدال (H-HPC). L-HPC عبارة عن مسحوق غير أيوني، أبيض أو أبيض مصفر، عديم الرائحة والمذاق، وهو من مشتقات السليلوز المتوسطة غير السامة وغير الضارة بجسم الإنسان. نظرًا لأن L-HPC يحتوي على مساحة سطحية كبيرة ومسامية كبيرة، فإنه يمكنه امتصاص الماء بسرعة والانتفاخ، ويبلغ معدل تمدد امتصاص الماء 500-700%. يتغلغل في الدم، لذلك يمكن أن يعزز إطلاق الدواء في الأقراص متعددة الطبقات ونواة الحبيبات، ويحسن التأثير العلاجي بشكل كبير.

في الأقراص أو الكريات، تساعد إضافة L-HPC نواة القرص (أو نواة الكريات) على التوسع لتوليد قوة داخلية، مما يؤدي إلى كسر طبقة الطلاء وإطلاق الدواء في نبضة. استخدم الباحثون هيدروكلوريد سولبريد، وهيدروكلوريد ميتوكلوبراميد، وديكلوفيناك الصوديوم، ونيلفاديبين كأدوية نموذجية، وهيدروكسي بروبيل السليلوز منخفض الاستبدال (L-HPC) كعامل تفكك. وأظهرت التجارب أن سمك الطبقة المنتفخة يحدد حجم الجسيمات. تأخر الوقت.

استخدم الباحثون الأدوية الخافضة للضغط كموضوع للدراسة. وفي التجربة، كان L-HPC موجودًا في الأقراص والكبسولات، بحيث تمتص الماء ثم تتآكل لتطلق الدواء بسرعة.

استخدم الباحثون كريات كبريتات تيربوتالين كدواء نموذجي، وأظهرت نتائج الاختبار الأولية أن استخدام L-HPC كمادة لطبقة الطلاء الداخلية وإضافة SDS المناسبة إلى طبقة الطلاء الداخلية يمكن أن يحقق تأثير إطلاق النبض المتوقع.

1.3 إيثيل السليلوز (EC) وتشتته المائي (ECD)

EC عبارة عن إيثر ألكيل السليلوز غير الأيوني وغير القابل للذوبان في الماء، والذي يتميز بخصائص المقاومة الكيميائية، ومقاومة الملح، ومقاومة القلويات واستقرار الحرارة، وله نطاق واسع من اللزوجة (الوزن الجزيئي) وأداء جيد للملابس، يمكن أن يشكل طبقة طلاء ذات صلابة جيدة وليس من السهل ارتداؤها، مما يجعلها مستخدمة على نطاق واسع في طلاء فيلم الإطلاق المستمر والمتحكم فيه.

ECD هو نظام غير متجانس يتم فيه تعليق إيثيل السليلوز في مشتت (ماء) على شكل جزيئات غروانية صغيرة ويتمتع باستقرار جسدي جيد. يتم استخدام بوليمر قابل للذوبان في الماء يعمل كعامل تشكيل المسام لضبط معدل إطلاق ECD لتلبية متطلبات إطلاق الدواء المستدام لتحضيرات الإطلاق المستدام.

تعتبر EC مادة مثالية لتحضير الكبسولات غير القابلة للذوبان في الماء. استخدم الباحثون ثنائي كلورو ميثان/إيثانول مطلق/أسيتات إيثيل (4/0.8/0.2) كمذيب وموصل كهربائي (45cp) لتحضير محلول EC بنسبة 11.5% (وزن/حجم)، وإعداد جسم كبسولة التوصيل EC، وإعداد كبسولة التوصيل EC غير المنفذة. تلبية متطلبات إطلاق النبض عن طريق الفم. استخدم الباحثون الثيوفيلين كدواء نموذجي لدراسة تطور نظام نبض متعدد الأطوار مغطى بتشتت مائي من إيثيل السليلوز. أظهرت النتائج أن مجموعة Aquacoat® في تنمية الطفولة المبكرة كانت هشة وسهلة الكسر، مما يضمن إمكانية إطلاق الدواء على الفور.

بالإضافة إلى ذلك، قام الباحثون بدراسة كريات الإطلاق التي يتم التحكم فيها بالنبض والمحضرة باستخدام مشتت مائي من إيثيل السليلوز كطبقة طلاء خارجية. عندما كانت الزيادة في الوزن لطبقة الطلاء الخارجية 13%، تم تحقيق إطلاق الدواء التراكمي بفارق زمني قدره 5 ساعات وفارق زمني قدره 1.5 ساعة. أكثر من 80% من تأثير إطلاق النبض.

02 راتينج أكريليك

راتنجات الأكريليك هي نوع من مركبات البوليمر التي تتكون من البلمرة المشتركة لحمض الأكريليك وحمض الميثاكريليك أو استراتهما بنسبة معينة. راتينج الأكريليك شائع الاستخدام هو Eudragit كاسم تجاري له، والذي يتمتع بخصائص جيدة لتشكيل الفيلم وله أنواع مختلفة مثل النوع E القابل للذوبان في المعدة، والنوع L، والنوع S القابل للذوبان المعوي، والنوع RL وRS غير القابل للذوبان في الماء. نظرًا لأن Eudragit يتمتع بمزايا الأداء الممتاز في تشكيل الفيلم والتوافق الجيد بين النماذج المختلفة، فقد تم استخدامه على نطاق واسع في طلاء الأفلام وتحضيرات المصفوفة والكرات المجهرية وأنظمة إطلاق النبض الأخرى.

استخدم الباحثون نيترينديبين كدواء نموذجي وEudragit E-100 كسواغ مهم لتحضير الكريات الحساسة للأس الهيدروجيني، وقاموا بتقييم توافرها البيولوجي في الكلاب السليمة. ووجدت نتائج الدراسة أن البنية ثلاثية الأبعاد لـ Eudragit E-100 تمكنه من إطلاقه بسرعة خلال 30 دقيقة تحت الظروف الحمضية. عندما تكون الكريات عند درجة حموضة 1.2، يكون الفارق الزمني ساعتين، وعند درجة حموضة 6.4، يكون الفارق الزمني ساعتين، وعند درجة حموضة 7.8، يكون الفارق الزمني 3 ساعات، مما يمكن أن يحقق إدارة الإطلاق الخاضعة للرقابة في القناة المعوية.

أجرى الباحثون النسب 9:1، 8:2، 7:3 و6:4 على المواد المكونة للفيلم Eudragit RS وEudragit RL على التوالي، ووجدوا أن الفارق الزمني كان 10 ساعات عندما كانت النسبة 9:1. ، وكان الفارق الزمني 10 ساعات عندما كانت النسبة 8:2. الفارق الزمني هو 7 ساعات عند 2، والفارق الزمني عند 7: 3 هو 5 ساعات، والفارق الزمني عند 6: 4 هو 2 ساعة؛ بالنسبة إلى porogens Eudragit L100 وEudragit S100، يمكن لـ Eudragit L100 تحقيق غرض النبض المتمثل في التأخر الزمني 5 ساعات في بيئة pH5-7؛ 20%، 40% و50% من محلول الطلاء، وجد أن محلول الطلاء الذي يحتوي على 40% EudragitL100 يمكن أن يلبي متطلبات الفارق الزمني؛ يمكن للشروط المذكورة أعلاه تحقيق الغرض المتمثل في فارق زمني قدره 5.1 ساعة عند درجة حموضة 6.5 ووقت إطلاق النبض لمدة 3 ساعات.

03 بولي فينيل بيروليدون (PVP)

PVP عبارة عن مركب بوليمر غير أيوني قابل للذوبان في الماء مبلمر من N-vinylpyrrolidone (NVP). وينقسم إلى أربع درجات حسب متوسط ​​وزنه الجزيئي. وعادة ما يتم التعبير عنها بقيمة K. كلما زادت اللزوجة، كلما كان الالتصاق أقوى. جل PVP (المسحوق) له تأثير امتصاص قوي على معظم الأدوية. بعد دخوله إلى المعدة أو الدم، وبسبب خاصية التورم العالية للغاية، يتم إطلاق الدواء ببطء. يمكن استخدامه كعامل إطلاق مستدام ممتاز في PDDS.

قرص فيراباميل التناضحي النبضي عبارة عن مضخة تناضحية قرصية مكونة من ثلاث طبقات، الطبقة الداخلية مصنوعة من بوليمر PVP المحب للماء كطبقة دفع، وتشكل المادة المحبة للماء هلامًا محبًا للماء عندما تلتقي بالماء، مما يؤخر إطلاق الدواء، ويحصل على تأخر زمني، و تدفع الطبقة إلى الانتفاخ بقوة عند مواجهتها للماء، مما يدفع الدواء إلى خارج فتحة الإطلاق، ويعتبر دافع الضغط الأسموزي هو مفتاح نجاح التركيبة.

استخدم الباحثون أقراص فيراباميل هيدروكلوريد ذات الإطلاق المتحكم فيه كأدوية نموذجية، واستخدموا PVP S630 وPVP K90 بلزوجة مختلفة كمواد طلاء ذات إطلاق متحكم. عندما تكون زيادة وزن الفيلم 8%، فإن الفارق الزمني (tlag) للوصول إلى الإطلاق في المختبر هو 3-4 ساعات، ومتوسط ​​معدل الإطلاق (Rt) هو 20-26 مجم/ساعة.

04 هيدروجيل

4.1. حمض الألجنيك

حمض الألجنيك هو مسحوق أبيض أو أصفر فاتح، عديم الرائحة والمذاق، وهو سليلوز طبيعي غير قابل للذوبان في الماء. تعد عملية هلام المحلول المعتدل والتوافق الحيوي الجيد لحمض الألجنيك مناسبين لصنع كبسولات دقيقة تطلق أو تدمج الأدوية والبروتينات والخلايا - وهو شكل جرعات جديد في PDDS في السنوات الأخيرة.

استخدم الباحثون ديكستران كدواء نموذجي وهلام ألجينات الكالسيوم كحامل للدواء لتحضير النبض. النتائج أظهر الدواء ذو ​​الوزن الجزيئي العالي إطلاق نبض زمني، ويمكن تعديل الفارق الزمني من خلال سمك طبقة الطلاء.

استخدم الباحثون ألجينات الصوديوم-شيتوزان لتشكيل كبسولات دقيقة من خلال التفاعل الكهروستاتيكي. تظهر التجارب أن الكبسولات الدقيقة تتمتع باستجابة جيدة للأس الهيدروجيني، وإطلاق ترتيب صفري عند الرقم الهيدروجيني = 12، وإطلاق النبض عند الرقم الهيدروجيني = 6.8. يمكن استخدام منحنى الإطلاق ذو الشكل S كتركيبة نابضة مستجيبة للأس الهيدروجيني.

4.2. بولي أكريلاميد (PAM) ومشتقاته

PAM ومشتقاته عبارة عن بوليمرات جزيئية عالية قابلة للذوبان في الماء، والتي تستخدم بشكل رئيسي في نظام إطلاق النبض. يمكن للهيدروجيل الحساس للحرارة أن يتوسع ويتقلص (ينكمش) بشكل عكسي مع تغير درجة الحرارة الخارجية، مما يتسبب في تغيير في النفاذية، وبالتالي تحقيق غرض التحكم في إطلاق الدواء.

أكثر المواد التي تمت دراستها هي N-isopropylacrylamide (NIPAAm) هيدروجيل، مع نقطة انصهار حرجة (LCST) تبلغ 32°ج. عندما تكون درجة الحرارة أعلى من LCST، ينكمش الجل، ويتم ضغط المذيب الموجود في هيكل الشبكة، مما يؤدي إلى إطلاق كمية كبيرة من المحلول المائي المحتوي على الدواء؛ عندما تكون درجة الحرارة أقل من LCST، يمكن للجيل أن ينتفخ مرة أخرى، ويمكن استخدام حساسية درجة الحرارة لجيل NPAAm لضبط سلوك التورم وحجم الجل وشكله وما إلى ذلك لتحقيق درجة حرارة إطلاق الدواء "التشغيل والإيقاف" الدقيقة و معدل إطلاق الدواء هيدروجيل حساس للحرارة، تركيبة إطلاق يتم التحكم فيها.

استخدم الباحثون مركبًا من هيدروجيل حساس لدرجة الحرارة (N-isopropylacrylamide) وجزيئات رباعي أكسيد الحديد فائق الحديد كمادة. يتم تغيير بنية شبكة الهيدروجيل، وبالتالي تسريع إطلاق الدواء والحصول على تأثير إطلاق النبض.

05 فئات أخرى

بالإضافة إلى الاستخدام الواسع النطاق لمواد البوليمر التقليدية مثل HPMC، وCMS-Na، وPVP، وEudragit، وSurlease، فقد تم تطوير مواد حاملة جديدة أخرى مثل الضوء والكهرباء والمجالات المغناطيسية والموجات فوق الصوتية والألياف النانوية بشكل مستمر. على سبيل المثال، يستخدم الباحثون الجسيم الشحمي الحساس للصوت كحامل للأدوية، ويمكن أن تؤدي إضافة الموجات فوق الصوتية إلى تحريك كمية صغيرة من الغاز في الجسيم الشحمي الحساس للصوت، بحيث يمكن إطلاق الدواء بسرعة. تم استخدام الألياف النانوية المغزولة كهربائيًا من قبل الباحثين في TPPS وChroB لتصميم نموذج هيكلي من أربع طبقات، ويمكن تحقيق إطلاق النبض في بيئة محاكاة في الجسم الحي تحتوي على 500μجم / مل بروتياز، 50 ملم حمض الهيدروكلوريك، الرقم الهيدروجيني 8.6.