Фармацевтичні допоміжні речовини з уповільненим вивільненням

01 Целюлоза ефіру

За типом заступників целюлозу можна розділити на прості ефіри та змішані ефіри. В одному ефірі є лише один тип замісника, наприклад метилцелюлоза (MC), етилцелюлоза (EC), гідроксипропілцелюлоза (HPC) тощо; у змішаному ефірі може бути два або більше замісників, зазвичай використовуються гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC), етилметилцелюлоза (EMC) тощо. Допоміжні речовини, що використовуються в лікарських препаратах з імпульсним вивільненням, представлені змішаним ефіром HPMC, моноефіром HPC та EC, які часто використовуються як дезінтегранти, набухачі, сповільнювачі та матеріали плівкового покриття.

1.1 Гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC)

Через різний ступінь заміщення метокси- та гідроксипропілових груп ГПМЦ за кордоном зазвичай поділяють на три типи: K, E та F. Серед них серія K має найшвидшу швидкість гідратації та підходить як каркасний матеріал для стійких і контрольованих підготовка до випуску. Це також засіб для вивільнення пульсу. Один з найбільш часто використовуваних носіїв ліків у фармацевтичних препаратах. HPMC - це водорозчинний неіонний ефір целюлози, білий порошок, без смаку, запаху та нетоксичний, і він виділяється без будь-яких змін в організмі людини. Він практично нерозчинний у гарячій воді вище 60°С і може тільки набухати; коли його похідні з різною в'язкістю змішуються в різних пропорціях, лінійна залежність хороша, і утворений гель може ефективно контролювати дифузію води та вивільнення ліків.

HPMC є одним із широко використовуваних полімерних матеріалів, заснованих на механізмі вивільнення препарату з контрольованим набуханням або ерозією в системі імпульсного вивільнення. Вивільнення препарату, що набухає, полягає у приготуванні активних фармацевтичних інгредієнтів у таблетки або гранули, а потім багатошарове покриття, зовнішній шар - це нерозчинне у воді, але водопроникне полімерне покриття, внутрішній шар - полімер зі здатністю до набрякання, коли рідина проникає в внутрішній шар, набряк буде створювати тиск, і через певний період часу препарат буде набрякати та контролюватиметься для вивільнення препарату; в той час як препарат для звільнення від ерозії відбувається через пакет основного препарату. Покриття водонерозчинними або ерозійними полімерами, регулювання товщини покриття для контролю часу вивільнення препарату.

Деякі дослідники досліджували характеристики вивільнення та розширення таблеток на основі гідрофільної HPMC і виявили, що швидкість вивільнення в 5 разів нижча, ніж у звичайних таблеток, і має значне розширення.

Ще потрібно досліднику використовувати псевдоефедрину гідрохлорид як модель ліки, прийняти метод сухого покриття, підготувати шар покриття з HPMC різної в’язкості, відрегулювати випуск ліків. Результати експериментів in vivo показали, що при однаковій товщині ГПМЦ з низькою в’язкістю може досягати піку концентрації за 5 годин, тоді як ГПМЦ з високою в’язкістю досягає піку концентрації приблизно через 10 годин. Це свідчить про те, що коли HPMC використовується як матеріал покриття, його в’язкість має більш значний вплив на поведінку вивільнення лікарського засобу.

Дослідники використовували верапамілу гідрохлорид як модель препарату для приготування тришарових таблеток у формі подвійного імпульсу з ядром таблетки та досліджували різні дози HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, мас./мас.; 4М). відноситься до впливу в'язкості (4000 сантипуаз) на часовий лаг. Результати показують, що зі збільшенням кількості HPMC K4M часовий лаг подовжується на 4-5 годин, тому HPMC K4M вміст визначається як 25 %. Це показує, що HPMC може затримувати вивільнення основного препарату, запобігаючи контакту препарату з рідиною, і відіграє роль у контрольованому вивільненні.

1.2 Гідроксипропілцелюлоза (HPC)

HPC можна розділити на низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу (L-HPC) і високозаміщену гідроксипропілцелюлозу (H-HPC). L-HPC - це неіонний, білий або брудно-білий порошок, без запаху та смаку, це середньо нетоксичні похідні целюлози, нешкідливі для людського організму. Оскільки L-HPC має велику площу поверхні та пористість, він може швидко поглинати воду та набухати, а швидкість його водопоглинання становить 500-700%. Проникає в кров, тому може сприяти вивільненню препарату в багатошаровій таблетці та ядрі гранул і значно покращити лікувальний ефект.

У таблетках або гранулах додавання L-HPC сприяє розширенню ядра таблетки (або ядра гранули) для створення внутрішньої сили, яка розриває шар покриття та миттєво вивільняє ліки. Дослідники використовували сульпіриду гідрохлорид, метоклопраміду гідрохлорид, диклофенак натрію та нілвадипін як модельні препарати, а також низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу (L-HPC) як дезінтегратор. Експерименти показали, що товщина шару, що набухає, визначає розмір частинок. час затримки.

Об’єктом дослідження були використані антигіпертензивні препарати. В експерименті L-HPC був присутній у таблетках і капсулах, тому вони поглинали воду, а потім розмивалися, щоб швидко вивільнити ліки.

Дослідники використовували гранули тербуталіну сульфату як модель препарату, і попередні результати випробувань показали, що використання L-HPC як матеріалу для внутрішнього шару покриття та додавання відповідного SDS до внутрішнього шару покриття може досягти очікуваного ефекту імпульсного вивільнення.

1.3 Етилцелюлоза (EC) та її водна дисперсія (ECD)

EC - це неіонний, нерозчинний у воді алкіловий ефір целюлози, який має характеристики хімічної стійкості, стійкості до солей, стійкості до лугів та термостабільності, має широкий діапазон в’язкості (молекулярної маси) і хороші характеристики одягу, може утворювати шар покриття має гарну міцність і його нелегко зношувати, що робить його широко використовуваним у плівковому покритті з уповільненим і контрольованим вивільненням ліків.

ECD є гетерогенною системою, в якій етилцелюлоза суспендована в диспергаторі (воді) у формі дрібних колоїдних частинок і має хорошу фізичну стабільність. Водорозчинний полімер, який діє як пороутворюючий агент, використовується для регулювання швидкості вивільнення ECD, щоб відповідати вимогам пролонгованого вивільнення ліків для препаратів із пролонгованим вивільненням.

EC є ідеальним матеріалом для приготування нерозчинних у воді капсул. Дослідники використовували дихлорметан/абсолютний етанол/етилацетат (4/0,8/0,2) як розчинник і EC (45 cp) для приготування 11,5% (мас./об.) розчину EC, підготовки корпусу EC капсули та підготовки непроникної EC капсули відповідність вимогам орального вивільнення пульсу. Дослідники використовували теофілін як модель препарату для вивчення розвитку багатофазної імпульсної системи, покритої водною дисперсією етилцелюлози. Результати показали, що різновид Aquacoat® у ECD є крихкою та легко розбивається, забезпечуючи миттєве вивільнення препарату.

Крім того, дослідники вивчали гранули з імпульсним вивільненням, виготовлені з водною дисперсією етилцелюлози як зовнішній шар покриття. Коли приріст ваги зовнішнього шару покриття становив 13%, кумулятивне вивільнення препарату було досягнуто з часовим лагом 5 годин і 1,5 години. Більше 80% ефекту імпульсного вивільнення.

02 Акрилова смола

Акрилова смола - це різновид полімерної сполуки, утвореної кополімеризацією акрилової кислоти та метакрилової кислоти або їх ефірів у певній пропорції. Зазвичай використовуваною акриловою смолою є торгова назва Eudragit, яка має хороші плівкоутворювальні властивості та має різні типи, такі як шлунково-розчинний тип Е, кишковорозчинний тип L, S та нерозчинний у воді RL і RS. Оскільки Eudragit має такі переваги, як чудова плівкоутворювальна продуктивність і хороша сумісність між різними моделями, він широко використовується в плівкових покриттях, підготовці матриць, мікросферах та інших системах імпульсного вивільнення.

Дослідники використовували нітрендипін як модель препарату та Eudragit E-100 як важливу допоміжну речовину для приготування pH-чутливих гранул і оцінили їх біодоступність у здорових собак. Результати дослідження показали, що тривимірна структура Eudragit E-100 дозволяє йому швидко вивільнятися протягом 30 хвилин у кислих умовах. Коли гранули мають рН 1,2, часовий лаг становить 2 години, при рН 6,4, часовий лаг становить 2 години, а при рН 7,8, часовий лаг становить 3 години, що може здійснити введення контрольованого вивільнення в кишковому тракті.

Дослідники визначили співвідношення 9:1, 8:2, 7:3 і 6:4 для плівкоутворюючих матеріалів Eudragit RS і Eudragit RL відповідно, і виявили, що часовий лаг становив 10 годин, коли співвідношення було 9:1. , а часовий лаг становив 10 годин, коли співвідношення було 8:2. Часовий лаг становить 7 годин на 2, часовий лаг на 7:3 становить 5 годин, а часовий лаг на 6:4 становить 2 години; для порогів Eudragit L100 і Eudragit S100, Eudragit L100 може досягти імпульсної мети 5-годинної затримки в середовищі pH5-7; 20%, 40% і 50% розчину для покриття, було виявлено, що розчин для покриття, що містить 40% EudragitL100, може відповідати вимозі затримки часу; вищевказані умови можуть досягти мети затримки в часі 5,1 години при pH 6,5 і часу вивільнення імпульсу 3 години.

03 Полівінілпіролідони (PVP)

PVP - це неіонна водорозчинна полімерна сполука, полімеризована з N-вінілпіролідону (NVP). Він поділяється на чотири сорти відповідно до його середньої молекулярної маси. Зазвичай це виражається значенням К. Чим більше в'язкість, тим міцніше зчеплення. PVP гель (порошок) має сильну адсорбційну дію на більшість лікарських засобів. Після потрапляння в шлунок або кров через надзвичайно високу здатність до набухання препарат вивільняється повільно. Його можна використовувати як чудовий агент тривалого вивільнення в PDDS.

Пульс-осмотична таблетка верапамілу — це тришаровий таблетований осмотичний насос, внутрішній шар виготовлений із гідрофільного полімеру PVP як проштовхувальний шар, а гідрофільна речовина утворює гідрофільний гель, коли зустрічається з водою, що уповільнює вивільнення ліків, отримує затримку часу та виштовхує Шар сильно набухає, коли він стикається з водою, виштовхуючи ліки з отвору для випуску, а пропелент осмотичного тиску є ключем до успіху рецептури.

Дослідники використовували таблетки верапамілу гідрохлориду з контрольованим вивільненням як модельні препарати, а також використовували PVP S630 і PVP K90 з різною в’язкістю як матеріали для покриття з контрольованим вивільненням. Коли приріст ваги плівки становить 8%, час (tlag) для досягнення вивільнення in vitro становить 3-4 години, а середня швидкість вивільнення (Rt) становить 20-26 мг/год.

04 Гідрогель

4.1. Альгінова кислота

Альгінова кислота — білий або світло-жовтий порошок без запаху і смаку, натуральна целюлоза, нерозчинна у воді. М’який золь-гель процес і хороша біосумісність альгінової кислоти придатні для виготовлення мікрокапсул, які вивільняють або вбудовують ліки, білки та клітини – нова лікарська форма в PDDS за останні роки.

Дослідники використовували декстран як модель препарату та гель альгінату кальцію як носій ліків для виготовлення бобових препаратів. Результати Препарат з високою молекулярною масою демонстрував вивільнення імпульсу із затримкою часу, і час затримки можна було регулювати товщиною плівки покриття.

Дослідники використовували альгінат-хітозан натрію для формування мікрокапсул шляхом електростатичної взаємодії. Експерименти показують, що мікрокапсули мають хорошу чутливість до pH, вивільнення нульового порядку при pH=12 і імпульсне вивільнення при pH=6,8. Форму S кривої вивільнення можна використовувати як pH-чутливу пульсуючу композицію.

4.2. Поліакриламід (ПАМ) та його похідні

PAM та його похідні є водорозчинними високомолекулярними полімерами, які в основному використовуються в системах імпульсного випуску. Чутливий до тепла гідрогель може оборотно розширюватися і розширюватися (стискатися) зі зміною зовнішньої температури, викликаючи зміну проникності, таким чином досягаючи мети контролю вивільнення лікарського засобу.

Найбільш вивченим є гідрогель N-ізопропілакриламіду (NIPAAm) з критичною температурою плавлення (LCST) 32°C. Коли температура вища за LCST, гель стискається, а розчинник у сітчастій структурі видавлюється, вивільняючи велику кількість водного розчину, що містить ліки; коли температура нижча за LCST, гель може знову набухати, а температурна чутливість гелю NPAAm може бути використана для регулювання поведінки набухання, розміру гелю, форми тощо, щоб досягти точної температури вивільнення препарату «увімкнення-вимкнення» та Термочутливий гідрогелевий пульсуючий препарат із регульованим вивільненням швидкості вивільнення.

В якості матеріалу дослідники використовували композит чутливого до температури гідрогелю (N-ізопропілакриламіду) і частинок чотириокису заліза (надферума). Змінюється сітчаста структура гідрогелю, тим самим прискорюється вивільнення препарату та отримується ефект імпульсного вивільнення.

05 інші категорії

На додаток до широкого використання традиційних полімерних матеріалів, таких як HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit і Surlease, постійно розробляються інші нові матеріали-носії, такі як світло, електрика, магнітні поля, ультразвукові хвилі та нановолокна. Наприклад, дослідники використовують чутливу до звуку ліпосому як носій ліків, і додавання ультразвукових хвиль може змусити невелику кількість газу в чутливій до звуку ліпосоми рухатися, щоб ліки могли швидко вивільнитися. Дослідники з TPPS і ChroB використовували електроволокна для розробки моделі чотиришарової структури, і вивільнення імпульсу можна було реалізувати в змодельованому середовищі in vivo, що містить 500μг/мл протеази, 50 мМ соляної кислоти, рН 8,6.