Farmacevtske pomožne snovi s podaljšanim sproščanjem

01 Celuloza eter

Glede na vrsto substituentov lahko celulozo razdelimo na enojne etre in mešane etre. V posameznem etru je samo ena vrsta substituenta, kot je metil celuloza (MC), etil celuloza (EC), hidroksil propil celuloza (HPC) itd.; v mešanem etru sta lahko dva ali več substituentov, običajno uporabljeni so hidroksipropil metil celuloza (HPMC), etil metil celuloza (EMC) itd. Pomožne snovi, ki se uporabljajo v pripravkih zdravil s pulznim sproščanjem, predstavljajo mešani eter HPMC, enoeter HPC in EC, ki se pogosto uporabljajo kot razgrajevalci, sredstva za nabrekanje, zaviralci in materiali za filmsko prevleko.

1.1 hidroksipropilmetilceluloza (HPMC)

Zaradi različnih stopenj substitucije metoksi in hidroksipropilnih skupin HPMC v tujini na splošno delijo na tri vrste: K, E in F. Med njimi ima serija K najhitrejšo hitrost hidracije in je primerna kot skeletni material za vzdržljivo in nadzorovano priprave za sprostitev. Je tudi sredstvo za sproščanje pulza. Eden najpogosteje uporabljenih nosilcev zdravil v farmacevtskih pripravkih. HPMC je v vodi topen neionski celulozni eter, bel prah, brez okusa, vonja in nestrupen in se izloča brez sprememb v človeškem telesu. V bistvu je netopen v vroči vodi nad 60°C in lahko le nabrekne; ko so njegovi derivati ​​z različnimi viskoznostmi pomešani v različnih razmerjih, je linearno razmerje dobro in oblikovani gel lahko učinkovito nadzoruje difuzijo vode in sproščanje zdravila.

HPMC je eden izmed pogosto uporabljenih polimernih materialov, ki temelji na mehanizmu sproščanja zdravila z nadzorovanim nabrekanjem ali erozijo v sistemu za sproščanje impulzov. Sproščanje zdravila z nabrekanjem je priprava farmacevtskih učinkovin v tablete ali pelete in nato večplastna prevleka, zunanja plast je v vodi netopna, vendar vodoprepustna polimerna prevleka, notranja plast je polimer s sposobnostjo nabrekanja, ko tekočina prodre v notranja plast bo oteklina ustvarila pritisk in po določenem času bo zdravilo nabreklo in nadzorovano, da sprošča zdravilo; medtem ko je zdravilo za sproščanje erozije skozi osnovni paket zdravil. Prevleka z vodonetopnimi ali erozivnimi polimeri, prilagajanje debeline prevleke za nadzor časa sproščanja zdravila.

Nekateri raziskovalci so preučevali lastnosti sproščanja in ekspanzije tablet na osnovi hidrofilnega HPMC in ugotovili, da je hitrost sproščanja 5-krat počasnejša kot pri navadnih tabletah in ima precejšnjo ekspanzijo.

Še vedno mora raziskovalec uporabiti psevdoefedrin hidroklorid kot modelno zdravilo, sprejeti metodo suhega premaza, pripraviti sloj premaza s HPMC različnih viskoznosti, prilagoditi sproščanje zdravila. Rezultati poskusov in vivo so pokazali, da lahko pri enaki debelini HPMC z nizko viskoznostjo doseže najvišjo koncentracijo v 5 urah, medtem ko HPMC z visoko viskoznostjo doseže najvišjo koncentracijo v približno 10 urah. To nakazuje, da ima viskoznost, ko se HPMC uporablja kot premazni material, pomembnejši učinek na obnašanje pri sproščanju zdravila.

Raziskovalci so uporabili verapamil hidroklorid kot modelno zdravilo za pripravo troslojnih tablet z jedrom tablete z dvojnim pulzom in raziskali različne odmerke HPMC K4M (15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, m/m; 4M se nanaša na učinek viskoznosti (4000 centipoazov) na časovni zamik. Rezultati kažejo, da se s povečanjem količine HPMC K4M časovni zamik podaljša na 4 do 5 ur, tako da HPMC K4M Vsebnost je določena na 25 %. To kaže, da lahko HPMC upočasni sproščanje jedra zdravila tako, da prepreči stik zdravila s tekočino in igra vlogo pri nadzorovanem sproščanju.

1.2 Hidroksipropilceluloza (HPC)

HPC lahko razdelimo na nizko substituirano hidroksipropil celulozo (L-HPC) in visoko substituirano hidroksipropil celulozo (H-HPC). L-HPC je neionski, bel ali umazano bel prah, brez vonja in okusa in je srednje nestrupen derivat celuloze, ki je neškodljiv za človeško telo. Ker ima L-HPC veliko površino in poroznost, lahko hitro absorbira vodo in nabrekne, njegova stopnja absorpcije vode pa je 500-700 %. Prodre v kri, tako da lahko pospeši sproščanje zdravila v večplastni tableti in jedru pelete ter močno izboljša kurativni učinek.

V tabletah ali peletih dodajanje L-HPC pomaga jedru tablete (ali jedru pelete), da se razširi, da ustvari notranjo silo, ki zlomi prevleko in sprošča zdravilo v impulzu. Raziskovalci so uporabili sulpirid hidroklorid, metoklopramid hidroklorid, natrijev diklofenak in nilvadipin kot modelna zdravila ter nizko substituirano hidroksipropil celulozo (L-HPC) kot razpadno sredstvo. Poskusi so pokazali, da debelina nabrekajočega sloja določa velikost delcev. čas zamika.

Raziskovalci so kot predmet študije uporabili antihipertenzivna zdravila. V poskusu je bil L-HPC prisoten v tabletah in kapsulah, tako da absorbirajo vodo in nato erodirajo, da se zdravilo hitro sprosti.

Raziskovalci so uporabili pelete terbutalin sulfata kot modelno zdravilo in preliminarni rezultati testa so pokazali, da lahko z uporabo L-HPC kot materiala notranje prevlečne plasti in dodajanjem ustreznega SDS notranji prevlečni plasti dosežemo pričakovani učinek sproščanja pulza.

1.3 Etil celuloza (EC) in njena vodna disperzija (ECD)

EC je neionski, v vodi netopen celulozni alkil eter, ki ima značilnosti kemične odpornosti, odpornosti na soli, odpornosti na alkalije in toplotne stabilnosti ter ima širok razpon viskoznosti (molekulske mase) in dobre lastnosti oblačil, lahko tvori prevlečna plast z dobro žilavostjo in ni enostavna za nošenje, zaradi česar se široko uporablja v filmski prevleki s podaljšanim in nadzorovanim sproščanjem zdravil.

ECD je heterogeni sistem, v katerem je etil celuloza suspendirana v dispergentu (voda) v obliki drobnih koloidnih delcev in ima dobro fizikalno stabilnost. Vodotopni polimer, ki deluje kot sredstvo za tvorjenje por, se uporablja za prilagoditev hitrosti sproščanja ECD, da se izpolnijo zahteve za podaljšano sproščanje zdravila za pripravke s podaljšanim sproščanjem.

EC je idealen material za pripravo v vodi netopnih kapsul. Raziskovalci so uporabili diklorometan/absolutni etanol/etil acetat (4/0,8/0,2) kot topilo in EC (45 cp) za pripravo 11,5 % (m/v) raztopine EC, pripravo telesa EC kapsule in pripravo neprepustne EC kapsule izpolnjevanje zahtev za sproščanje ustnega pulza. Raziskovalci so uporabili teofilin kot modelno zdravilo za preučevanje razvoja večfaznega pulznega sistema, prevlečenega z vodno disperzijo etil celuloze. Rezultati so pokazali, da je bila sorta Aquacoat® v ECD krhka in zlahka zlomljiva, kar je zagotovilo, da se zdravilo lahko sprošča v impulzu.

Poleg tega so raziskovalci preučevali pelete s pulzno nadzorovanim sproščanjem, pripravljene z vodno disperzijo etil celuloze kot zunanjo prevlečno plast. Ko je bilo povečanje teže zunanje prevlečne plasti 13%, je bilo kumulativno sproščanje zdravila doseženo s časovnim zamikom 5 ur in časovnim zamikom 1,5 ure. Več kot 80 % učinka sproščanja pulza.

02 Akrilna smola

Akrilna smola je nekakšna polimerna spojina, ki nastane s kopolimerizacijo akrilne kisline in metakrilne kisline ali njunih estrov v določenem razmerju. Običajno uporabljena akrilna smola je Eudragit kot njeno trgovsko ime, ki ima dobre lastnosti tvorjenja filma in ima različne vrste, kot so želodčno topna vrsta E, črevesno topna L, vrsta S in v vodi netopna RL in RS. Ker ima Eudragit prednosti odličnega delovanja pri oblikovanju filma in dobre združljivosti med različnimi modeli, se pogosto uporablja v filmskih premazih, pripravah matrik, mikrosferah in drugih sistemih za sproščanje impulzov.

Raziskovalci so uporabili nitrendipin kot modelno zdravilo in Eudragit E-100 kot pomembno pomožno snov za pripravo pH-občutljivih peletov ter ovrednotili njuno biološko uporabnost pri zdravih psih. Rezultati študije so pokazali, da tridimenzionalna struktura Eudragita E-100 omogoča, da se v kislih pogojih hitro sprosti v 30 minutah. Ko so peleti pri pH 1,2, je časovni zamik 2 uri, pri pH 6,4 je časovni zamik 2 uri in pri pH 7,8 je časovni zamik 3 ure, kar lahko uresniči dajanje nadzorovanega sproščanja v črevesni trakt.

Raziskovalci so izvedli razmerja 9:1, 8:2, 7:3 in 6:4 na materialih, ki tvorijo film Eudragit RS oziroma Eudragit RL, in ugotovili, da je bil časovni zamik 10 ur, ko je bilo razmerje 9:1. , časovni zamik pa je bil 10 ur, ko je bilo razmerje 8:2. Časovni zamik je 7h pri 2, časovni zamik pri 7:3 je 5h in časovni zamik pri 6:4 je 2h; za porogene Eudragit L100 in Eudragit S100 lahko Eudragit L100 doseže pulzni namen 5-urnega časovnega zamika v okolju pH5-7; 20 %, 40 % in 50 % raztopine za premaz, je bilo ugotovljeno, da lahko raztopina za premaz, ki vsebuje 40 % EudragitL100, izpolni zahtevo glede časovnega zamika; zgornji pogoji lahko dosežejo namen časovnega zamika 5,1 ure pri pH 6,5 in čas sproščanja pulza 3 ure.

03 Polivinilpirolidoni (PVP)

PVP je neionska vodotopna polimerna spojina, polimerizirana iz N-vinilpirolidona (NVP). Razdeljen je v štiri razrede glede na povprečno molekulsko maso. Običajno se izraža z vrednostjo K. Večja kot je viskoznost, močnejši je oprijem. PVP gel (prašek) ima močan adsorpcijski učinek na večino zdravil. Po vstopu v želodec ali kri se zdravilo zaradi izredno velikega nabrekanja sprošča počasi. Lahko se uporablja kot odlično sredstvo za podaljšano sproščanje v PDDS.

Verapamil pulzna osmotska tableta je troslojna tabletna osmotska črpalka, notranja plast je izdelana iz hidrofilnega polimera PVP kot potisna plast, hidrofilna snov pa ob stiku z vodo tvori hidrofilni gel, ki zadrži sproščanje zdravila, doseže časovni zamik in potiska Plast močno nabrekne, ko naleti na vodo, s čimer potisne zdravilo iz odprtine za sproščanje, pogonsko sredstvo z osmotskim tlakom pa je ključ do uspeha formulacije.

Raziskovalci so uporabili tablete verapamil hidroklorida z nadzorovanim sproščanjem kot modelna zdravila in uporabili PVP S630 in PVP K90 z različnimi viskoznostmi kot materiala za oblaganje z nadzorovanim sproščanjem. Ko je povečanje mase filma 8 %, je časovni zamik (tlag) za doseganje sproščanja in vitro 3-4 ure, povprečna hitrost sproščanja (Rt) pa 20-26 mg/h.

04 Hidrogel

4.1. Alginska kislina

Alginska kislina je bel ali svetlo rumen prah, brez vonja in okusa, naravna celuloza, netopna v vodi. Blag sol-gel postopek in dobra biokompatibilnost alginske kisline sta primerna za izdelavo mikrokapsul, ki sproščajo ali vgrajujejo zdravila, beljakovine in celice – nova dozirna oblika v PDDS v zadnjih letih.

Raziskovalci so uporabili dekstran kot modelno zdravilo in kalcijev alginatni gel kot nosilec zdravila za pripravo pulznega pripravka. Rezultati Zdravilo z visoko molekulsko maso je pokazalo impulzno sproščanje s časovnim zamikom, časovni zamik pa je bilo mogoče prilagoditi z debelino prevlečnega filma.

Raziskovalci so uporabili natrijev alginat-kitozan za oblikovanje mikrokapsul z elektrostatično interakcijo. Poskusi kažejo, da imajo mikrokapsule dobro pH odzivnost, sproščanje ničelnega reda pri pH=12 in pulzno sproščanje pri pH=6,8. Krivulja sproščanja Form S se lahko uporablja kot pH-odzivna pulzirajoča formulacija.

4.2. Poliakrilamid (PAM) in njegovi derivati

PAM in njegovi derivati ​​so vodotopni visokomolekularni polimeri, ki se uporabljajo predvsem v sistemu pulznega sproščanja. Toplotno občutljiv hidrogel se lahko s spremembo zunanje temperature reverzibilno širi in razteza (krči), kar povzroči spremembo prepustnosti, s čimer se doseže namen nadzora sproščanja zdravila.

Najbolj raziskan je hidrogel N-izopropilakrilamida (NIPAAm) s kritičnim tališčem (LCST) 32°C. Ko je temperatura višja od LCST, se gel skrči in topilo v mrežni strukturi se iztisne, pri čemer se sprosti velika količina vodne raztopine, ki vsebuje zdravilo; ko je temperatura nižja od LCST, lahko gel ponovno nabrekne, temperaturno občutljivost gela NPAAm pa je mogoče uporabiti za prilagajanje obnašanja pri nabrekanju, velikosti, oblike gela itd., da se doseže natančna temperatura sproščanja zdravila "on-off" in Termoobčutljiva hidrogelna formulacija z nadzorovanim sproščanjem s hitrostjo sproščanja zdravila.

Raziskovalci so kot material uporabili kompozit temperaturno občutljivega hidrogela (N-izopropilakrilamida) in delcev superželezovega tetroksida. Spremeni se mrežasta struktura hidrogela, s čimer se pospeši sproščanje zdravila in doseže učinek pulznega sproščanja.

05 druge kategorije

Poleg široke uporabe tradicionalnih polimernih materialov, kot so HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit in Surlease, se nenehno razvijajo drugi novi nosilni materiali, kot so svetloba, elektrika, magnetna polja, ultrazvočni valovi in ​​nanovlakna. Na primer, zvočno občutljivi liposom raziskovalci uporabljajo kot nosilec zdravila, dodatek ultrazvočnih valov pa lahko povzroči premikanje majhne količine plina v zvočno občutljivem liposomu, tako da se lahko zdravilo hitro sprosti. Raziskovalci v TPPS in ChroB so uporabili elektrospredena nanovlakna za oblikovanje modela štirislojne strukture, sproščanje impulza pa je bilo mogoče realizirati v simuliranem in vivo okolju, ki vsebuje 500μg/ml proteaze, 50 mM klorovodikove kisline, pH 8,6.