Farmaceutické pomocné látky s predĺženým uvoľňovaním

01 Celulóza éter

Celulózu možno rozdeliť na jednotlivé étery a zmiešané étery podľa typu substituentov. V jednom éteri je len jeden typ substituenta, ako je metylcelulóza (MC), etylcelulóza (EC), hydroxylpropylcelulóza (HPC) atď.; v zmesnom éteri môžu byť dva alebo viac substituentov, bežne používané sú hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), etylmetylcelulóza (EMC) atď. Excipienty používané v prípravkoch liečiv s pulzným uvoľňovaním predstavujú zmesové éterové HPMC, single éterové HPC a EC, ktoré sa často používajú ako dezintegračné činidlá, napučiavacie činidlá, spomaľovače a filmové poťahové materiály.

1.1 hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC)

Vzhľadom na rôzne stupne substitúcie metoxy a hydroxypropylových skupín sa HPMC v zahraničí vo všeobecnosti delí na tri typy: K, E a F. Spomedzi nich má séria K najrýchlejšiu rýchlosť hydratácie a je vhodná ako skeletový materiál pre trvalé a kontrolované uvoľňovacie prípravky. Je to tiež prostriedok na uvoľnenie pulzu. Jeden z najčastejšie používaných nosičov liečiv vo farmaceutických prípravkoch. HPMC je vo vode rozpustný neiónový éter celulózy, biely prášok, bez chuti, bez zápachu a netoxický a vylučuje sa bez akejkoľvek zmeny v ľudskom tele. V horúcej vode nad 60 je v podstate nerozpustný°C a môže len napučiavať; keď sa jeho deriváty s rôznymi viskozitami zmiešajú v rôznych pomeroch, lineárny vzťah je dobrý a vytvorený gél môže účinne kontrolovať difúziu vody a uvoľňovanie liečiva.

HPMC je jedným z bežne používaných polymérnych materiálov založených na mechanizme uvoľňovania liečiva riadeným napučiavaním alebo eróziou v systéme pulzného uvoľňovania. Uvoľňovanie napučiavacieho liečiva je príprava aktívnych farmaceutických zložiek do tabliet alebo peliet a potom viacvrstvový poťah, vonkajšia vrstva je vo vode nerozpustný, ale pre vodu priepustný polymérový obal, vnútorná vrstva je polymér so schopnosťou napučiavať, keď kvapalina preniká do vnútorná vrstva napučiava generovať tlak a po určitom čase liečivo napučí a reguluje sa, aby sa liečivo uvoľnilo; zatiaľ čo liečivo uvoľňujúce eróziu prechádza cez jadro liečiva. Potiahnutie vo vode nerozpustnými alebo eróznymi polymérmi, nastavenie hrúbky poťahu na kontrolu času uvoľňovania liečiva.

Niektorí výskumníci skúmali charakteristiky uvoľňovania a expanzie tabliet založených na hydrofilnej HPMC a zistili, že rýchlosť uvoľňovania je 5-krát pomalšia ako rýchlosť bežných tabliet a má značnú expanziu.

Stále máme výskumníka, aby použil hydrochlorid pseudoefedrínu ako modelový liek, prijal metódu suchého poťahovania, pripravil vrstvu náteru s HPMC rôznych viskozít, upravil uvoľňovanie lieku. Výsledky experimentov in vivo ukázali, že pri rovnakej hrúbke mohla HPMC s nízkou viskozitou dosiahnuť maximálnu koncentráciu za 5 hodín, zatiaľ čo vysokoviskózna HPMC dosiahla maximálnu koncentráciu za približne 10 hodín. To naznačuje, že keď sa HPMC použije ako poťahový materiál, jej viskozita má výraznejší vplyv na správanie sa pri uvoľňovaní liečiva.

Výskumníci použili hydrochlorid verapamilu ako modelové liečivo na prípravu dvojpulzných trojvrstvových tabliet s jadrom tablety a skúmali rôzne dávky HPMC K4M (15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, w/w; 4M sa vzťahuje na vplyv viskozity (4000 centipoise) na časové oneskorenie. Výsledky ukazujú, že s nárastom množstva HPMC K4M sa časové oneskorenie predĺži na 4 až 5 hodín, takže HPMC K4M To ukazuje, že HPMC môže oneskoriť uvoľňovanie jadrového liečiva tým, že zabraňuje kontaktu liečiva s kvapalinou a hrá úlohu pri riadenom uvoľňovaní.

1.2 Hydroxypropylcelulóza (HPC)

HPC možno rozdeliť na nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu (L-HPC) a vysoko substituovanú hydroxypropylcelulózu (H-HPC). L-HPC je neiónový, biely alebo sivobiely prášok, bez zápachu a chuti, a je stredným netoxickým derivátom celulózy, ktorý je pre ľudské telo neškodný. Pretože L-HPC má veľký povrch a pórovitosť, môže rýchlo absorbovať vodu a napučiavať a jeho rýchlosť absorpcie vody je 500-700%. Preniká do krvi, takže môže podporiť uvoľňovanie liečiva vo viacvrstvovej tablete a jadre pelety a výrazne zlepšiť liečebný účinok.

V tabletách alebo peletách pridanie L-HPC pomáha jadru tablety (alebo jadru pelety) expandovať, aby sa vytvorila vnútorná sila, ktorá rozbije poťahovú vrstvu a uvoľní liečivo v pulze. Výskumníci použili hydrochlorid sulpiridu, hydrochlorid metoklopramidu, sodnú soľ diklofenaku a nilvadipín ako modelové lieky a nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu (L-HPC) ako dezintegračné činidlo. Experimenty ukázali, že hrúbka napučiavajúcej vrstvy určuje veľkosť častíc. čas oneskorenia.

Výskumníci použili ako predmet štúdie antihypertenzíva. V experimente bol L-HPC prítomný v tabletách a kapsulách, takže absorbujú vodu a potom erodujú, aby sa rýchlo uvoľnilo liečivo.

Výskumníci použili terbutalín sulfátové pelety ako modelové liečivo a predbežné výsledky testov ukázali, že použitím L-HPC ako materiálu vnútornej poťahovej vrstvy a pridaním vhodného SDS do vnútornej poťahovej vrstvy možno dosiahnuť očakávaný efekt pulzného uvoľnenia.

1.3 Etylcelulóza (EC) a jej vodná disperzia (ECD)

EC je neiónový, vo vode nerozpustný alkyléter celulózy, ktorý sa vyznačuje chemickou odolnosťou, odolnosťou voči soli, odolnosťou voči zásadám a tepelnou stabilitou a má široký rozsah viskozity (molekulová hmotnosť) a dobré vlastnosti oblečenia. poťahová vrstva s dobrou húževnatosťou a nie je ľahké ju nosiť, čo ju robí široko používanou v poťahovaní filmu s predĺženým a riadeným uvoľňovaním liečiva.

ECD je heterogénny systém, v ktorom je etylcelulóza suspendovaná v dispergátore (vode) vo forme malých koloidných častíc a má dobrú fyzikálnu stabilitu. Vo vode rozpustný polymér, ktorý pôsobí ako činidlo tvoriace póry, sa používa na úpravu rýchlosti uvoľňovania ECD tak, aby spĺňala požiadavky na predĺžené uvoľňovanie liečiva pre prípravky s predĺženým uvoľňovaním.

EC je ideálny materiál na prípravu vo vode nerozpustných kapsúl. Výskumníci použili dichlórmetán/absolútny etanol/etylacetát (4/0,8/0,2) ako rozpúšťadlo a EC (45 cp) na prípravu 11,5 % (w/v) EC roztoku, prípravu tela EC kapsuly a prípravu nepriepustnej EC kapsuly. spĺňajúce požiadavky na orálne uvoľnenie pulzu. Vedci použili teofylín ako modelový liek na štúdium vývoja viacfázového pulzného systému potiahnutého vodnou disperziou etylcelulózy. Výsledky ukázali, že odroda Aquacoat® v ECD bola krehká a ľahko sa zlomila, čo zaisťovalo, že liek sa mohol uvoľniť pulzom.

Okrem toho výskumníci študovali pulzne riadené pelety pripravené s vodnou disperziou etylcelulózy ako vonkajšou poťahovou vrstvou. Keď bol prírastok hmotnosti vonkajšej poťahovej vrstvy 13 %, kumulatívne uvoľňovanie liečiva sa dosiahlo s časovým oneskorením 5 hodín a časovým oneskorením 1,5 hodiny. Viac ako 80 % účinku uvoľnenia pulzu.

02 Akrylová živica

Akrylová živica je druh polymérnej zlúčeniny vytvorenej kopolymerizáciou kyseliny akrylovej a kyseliny metakrylovej alebo ich esterov v určitom pomere. Bežne používaná akrylová živica je Eudragit ako jej obchodný názov, ktorá má dobré filmotvorné vlastnosti a má rôzne typy, ako napríklad v žalúdku rozpustný typ E, enterosolventný typ L, S a vo vode nerozpustný RL a RS. Pretože Eudragit má výhody vynikajúcej filmotvornej účinnosti a dobrej kompatibility medzi rôznymi modelmi, široko sa používa vo filmových poťahoch, matricových prípravkoch, mikroguľôčkach a iných pulzných uvoľňovacích systémoch.

Výskumníci použili nitrendipín ako modelový liek a Eudragit E-100 ako dôležitú pomocnú látku na prípravu peliet citlivých na pH a vyhodnotili ich biologickú dostupnosť u zdravých psov. Výsledky štúdie ukázali, že trojrozmerná štruktúra Eudragitu E-100 umožňuje jeho rýchle uvoľnenie do 30 minút v kyslých podmienkach. Keď sú pelety pri pH 1,2, časové oneskorenie je 2 hodiny, pri pH 6,4 je časové oneskorenie 2 hodiny a pri pH 7,8 je časové oneskorenie 3 hodiny, čo môže realizovať podávanie riadeného uvoľňovania v črevnom trakte.

Výskumníci vykonali pomery 9:1, 8:2, 7:3 a 6:4 na filmotvorných materiáloch Eudragit RS a Eudragit RL a zistili, že časové oneskorenie bolo 10 hodín, keď bol pomer 9:1. a časové oneskorenie bolo 10 hodín, keď bol pomer 8:2. Časové oneskorenie je 7 h v 2, časové oneskorenie v čase 7:3 je 5 h a časové oneskorenie v čase 6:4 je 2 h; pre porogény Eudragit L100 a Eudragit S100 môže Eudragit L100 dosiahnuť pulzný účel s časovým oneskorením 5 hodín v prostredí pH 5-7; 20 %, 40 % a 50 % poťahovacieho roztoku sa zistilo, že poťahovací roztok obsahujúci 40 % Eudragitu L100 môže spĺňať požiadavku na oneskorenie; vyššie uvedené podmienky môžu dosiahnuť účel časového oneskorenia 5,1 hodiny pri pH 6,5 a doby uvoľnenia impulzu 3 hodiny.

03 Polyvinylpyrolidóny (PVP)

PVP je neiónová vo vode rozpustná polymérna zlúčenina polymerizovaná z N-vinylpyrolidónu (NVP). Rozdeľuje sa do štyroch tried podľa priemernej molekulovej hmotnosti. Zvyčajne sa vyjadruje hodnotou K. Čím väčšia je viskozita, tým silnejšia je priľnavosť. PVP gél (prášok) má silný adsorpčný účinok na väčšinu liekov. Po vstupe do žalúdka alebo krvi sa liek vďaka svojej extrémne vysokej napučiavacej vlastnosti pomaly uvoľňuje. Môže sa použiť ako vynikajúce činidlo s postupným uvoľňovaním v PDDS.

Pulzná osmotická tableta Verapamil je trojvrstvová tabletová osmotická pumpa, vnútorná vrstva je vyrobená z hydrofilného polyméru PVP ako tlačná vrstva a hydrofilná látka vytvára hydrofilný gél, keď sa stretne s vodou, čo spomaľuje uvoľňovanie liečiva, získava časové oneskorenie a tlačí Vrstva silne napučí, keď sa stretne s vodou, čím vytlačí liečivo von z uvoľňovacieho otvoru a hnací plyn osmotického tlaku je kľúčom k úspechu formulácie.

Výskumníci použili tablety s riadeným uvoľňovaním hydrochloridu verapamilu ako modelové lieky a ako poťahové materiály s riadeným uvoľňovaním použili PVP S630 a PVP K90 s rôznymi viskozitami. Keď je prírastok hmotnosti filmu 8 %, časové oneskorenie (tlag) na dosiahnutie uvoľnenia in vitro je 3 až 4 hodiny a priemerná rýchlosť uvoľňovania (Rt) je 20 až 26 mg/h.

04 Hydrogél

4.1. Kyselina algínová

Kyselina algínová je biely alebo svetložltý prášok, bez zápachu a chuti, prírodná celulóza nerozpustná vo vode. Mierny proces sol-gél a dobrá biokompatibilita kyseliny algínovej sú vhodné na výrobu mikrokapsúl, ktoré uvoľňujú alebo vkladajú liečivá, proteíny a bunky – nová dávková forma v PDDS v posledných rokoch.

Výskumníci použili dextrán ako modelové liečivo a gél alginátu vápenatého ako nosič liečiva na výrobu pulzného prípravku. Výsledky Liečivo s vysokou molekulovou hmotnosťou vykazovalo uvoľňovanie s časovým oneskorením a impulzom a časové oneskorenie bolo možné upraviť hrúbkou poťahového filmu.

Vedci použili alginát-chitosan sodný na vytvorenie mikrokapsúl prostredníctvom elektrostatickej interakcie. Experimenty ukazujú, že mikrokapsuly majú dobrú odozvu na pH, uvoľňovanie nultého rádu pri pH = 12 a pulzné uvoľňovanie pri pH = 6,8. Krivka uvoľňovania Forma S sa môže použiť ako pulzujúca formulácia reagujúca na pH.

4.2. Polyakrylamid (PAM) a jeho deriváty

PAM a jeho deriváty sú vo vode rozpustné vysokomolekulárne polyméry, ktoré sa používajú hlavne v systéme pulzného uvoľňovania. Hydrogél citlivý na teplo sa môže so zmenou vonkajšej teploty reverzibilne rozpínať a rozpínať (zmršťovať), čo spôsobuje zmenu priepustnosti, čím sa dosiahne účel kontroly uvoľňovania liečiva.

Najviac študovaný je hydrogél N-izopropylakrylamidu (NIPAAm) s kritickým bodom topenia (LCST) 32°C. Keď je teplota vyššia ako LCST, gél sa zmršťuje a rozpúšťadlo v sieťovej štruktúre sa vytlačí, pričom sa uvoľní veľké množstvo vodného roztoku obsahujúceho liečivo; keď je teplota nižšia ako LCST, gél sa môže znovu napučať a teplotná citlivosť NPAAm gélu sa môže použiť na úpravu správania napučiavania, veľkosti gélu, tvaru atď., aby sa dosiahla presná teplota uvoľňovania liečiva „on-off“ a Rýchlosť uvoľňovania liečiva termosenzitívna hydrogélová formulácia s riadeným uvoľňovaním.

Výskumníci ako materiál použili kompozit hydrogélu citlivého na teplotu (N-izopropylakrylamid) a častíc superželezitého tetroxidu železitého. Sieťová štruktúra hydrogélu sa zmení, čím sa urýchli uvoľňovanie liečiva a získa sa účinok pulzného uvoľňovania.

05 ďalšie kategórie

Okrem širokého používania tradičných polymérnych materiálov, ako sú HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit a Surlease, sa neustále vyvíjali ďalšie nové nosné materiály, ako je svetlo, elektrina, magnetické polia, ultrazvukové vlny a nanovlákna. Výskumníci napríklad používajú lipozóm citlivý na zvuk ako nosič liečiva a pridanie ultrazvukových vĺn môže spôsobiť, že sa malé množstvo plynu v lipozómoch citlivých na zvuk pohne, takže sa liek môže rýchlo uvoľniť. Elektricky zvlákňované nanovlákna použili výskumníci v TPPS a ChroB na navrhnutie modelu štvorvrstvovej štruktúry a pulzné uvoľňovanie sa mohlo realizovať v simulovanom prostredí in vivo obsahujúcom 500μg/ml proteázy, 50 mM kyseliny chlorovodíkovej, pH 8,6.