Excipienți farmaceutici cu eliberare susținută

01 Celuloză eter

Celuloza poate fi împărțită în eteri unici și eteri amestecați în funcție de tipul de substituenți. Există un singur tip de substituent într-un singur eter, cum ar fi metil celuloza (MC), etil celuloza (EC), hidroxil propil celuloza (HPC), etc.; pot exista doi sau mai mulți substituenți în eterul amestecat, utilizați în mod obișnuit sunt hidroxipropil metil celuloza (HPMC), etil metil celuloza (EMC), etc. Excipienții utilizați în preparatele de medicamente cu eliberare în impulsuri sunt reprezentați de HPMC eter mixt, HPC cu un singur eter și EC, care sunt adesea utilizați ca dezintegranți, agenți de umflare, întârzietori și materiale de acoperire cu peliculă.

1.1 Hidroxipropilmetilceluloză (HPMC)

Datorită gradelor diferite de substituție a grupărilor metoxi și hidroxipropil, HPMC este în general împărțită în trei tipuri în străinătate: K, E și F. Dintre acestea, seria K are cea mai rapidă viteză de hidratare și este potrivită ca material schelet pentru susținut și controlat. preparate de eliberare. Este, de asemenea, un agent de eliberare a pulsului. Unul dintre cei mai des utilizați purtători de medicamente în preparatele farmaceutice. HPMC este un eter de celuloză neionic, solubil în apă, pulbere albă, fără gust, inodor și netoxic și este excretat fără nicio modificare în corpul uman. Practic este insolubil în apă fierbinte peste 60°C și poate doar să se umfle; când derivații săi cu vâscozități diferite sunt amestecați în proporții diferite, relația liniară este bună, iar gelul format poate controla eficient difuzia apei și eliberarea medicamentului.

HPMC este unul dintre materialele polimerice utilizate în mod obișnuit pe baza mecanismului de eliberare a medicamentului controlat prin umflare sau eroziune în sistemul de eliberare prin impuls. Eliberarea de umflare a medicamentului este de a prepara ingrediente farmaceutice active în tablete sau pelete, apoi acoperirea cu mai multe straturi, stratul exterior este acoperit cu polimer insolubil în apă, dar permeabil la apă, stratul interior este un polimer cu capacitate de umflare, atunci când lichidul pătrunde în stratul interior, umflarea va genera presiune, iar după o perioadă de timp, medicamentul va fi umflat și controlat pentru a elibera medicamentul; în timp ce medicamentul de eliberare a eroziunii este prin pachetul de medicamente de bază. Acoperire cu polimeri insolubili în apă sau de eroziune, ajustând grosimea acoperirii pentru a controla timpul de eliberare a medicamentului.

Unii cercetători au investigat caracteristicile de eliberare și expansiune ale tabletelor bazate pe HPMC hidrofile și au descoperit că rata de eliberare este de 5 ori mai lentă decât cea a tabletelor obișnuite și are o expansiune considerabilă.

Încă trebuie cercetătorului să folosească clorhidratul de pseudoefedrină ca medicament model, să adopte metoda de acoperire uscată, să pregătească stratul de acoperire cu HPMC de diferite vâscozități, să ajusteze eliberarea medicamentului. Rezultatele experimentelor in vivo au arătat că sub aceeași grosime, HPMC cu vâscozitate scăzută ar putea atinge concentrația maximă în 5 ore, în timp ce HPMC cu vâscozitate ridicată a atins concentrația maximă în aproximativ 10 ore. Acest lucru sugerează că atunci când HPMC este utilizat ca material de acoperire, vâscozitatea sa are un efect mai semnificativ asupra comportamentului de eliberare a medicamentului.

Cercetătorii au folosit clorhidratul de verapamil ca medicament model pentru a prepara tablete cu miez cu trei straturi și au investigat diferite doze de HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, g/g; 4M). se referă la efectul vâscozității (4000 centipoise) asupra decalajului de timp. Rezultatele arată că odată cu creșterea cantității de HPMC K4M, decalajul de timp este setat la 4 până la 5 ore, deci HPMC K4M conținutul este determinat a fi de 25%. Aceasta arată că HPMC poate întârzia eliberarea medicamentului de bază prin prevenirea contactului medicamentului cu lichidul și joacă un rol în eliberarea controlată.

1.2 Hidroxipropilceluloză (HPC)

HPC poate fi împărțit în hidroxipropil celuloză slab substituită (L-HPC) și hidroxipropil celuloză cu substituție ridicată (H-HPC). L-HPC este o pulbere neionică, albă sau aproape albă, inodoră și fără gust și este mediu Derivați de celuloză netoxici care sunt inofensivi pentru corpul uman. Deoarece L-HPC are o suprafață mare și o porozitate mare, poate absorbi rapid apa și se poate umfla, iar rata de expansiune a absorbției de apă este de 500-700%. Pătrunde în sânge, astfel încât poate promova eliberarea medicamentului în tableta multistrat și miezul peletei și poate îmbunătăți foarte mult efectul curativ.

În tablete sau peleți, adăugarea de L-HPC ajută miezul tabletei (sau miezul peletei) să se extindă pentru a genera forță internă, care rupe stratul de acoperire și eliberează medicamentul într-un impuls. Cercetătorii au folosit clorhidrat de sulpiridă, clorhidrat de metoclopramidă, diclofenac de sodiu și nilvadipină ca medicamente model și hidroxipropil celuloză slab substituită (L-HPC) ca agent de dezintegrare. Experimentele au arătat că grosimea stratului de umflare determină dimensiunea particulelor. timp de întârziere.

Cercetătorii au folosit ca obiect de studiu medicamente antihipertensive. În experiment, L-HPC a fost prezent în tablete și capsule, astfel încât acestea să absoarbă apa și apoi să se erodeze pentru a elibera rapid medicamentul.

Cercetătorii au folosit pelete de sulfat de terbutalină ca medicament model, iar rezultatele testelor preliminare au arătat că utilizarea L-HPC ca material al stratului de acoperire interior și adăugarea SDS adecvată la stratul de acoperire interior poate obține efectul de eliberare a impulsului așteptat.

1.3 Etil celuloză (EC) și dispersia sa apoasă (ECD)

EC este un alchil eter de celuloză neionic, insolubil în apă, care are caracteristicile de rezistență chimică, rezistență la sare, rezistență la alcali și stabilitate la căldură și are o gamă largă de vâscozitate (greutate moleculară) și performanță bună a îmbrăcămintei, poate forma un strat de acoperire cu duritate bună și nu este ușor de purtat, ceea ce îl face utilizat pe scară largă în acoperirea filmului cu eliberare susținută și controlată de droguri.

ECD este un sistem eterogen în care etilceluloza este suspendată într-un dispersant (apă) sub formă de particule coloidale minuscule și are o bună stabilitate fizică. Un polimer solubil în apă care acționează ca un agent de formare a porilor este utilizat pentru a ajusta viteza de eliberare a ECD pentru a îndeplini cerințele de eliberare susținută a medicamentului pentru preparatele cu eliberare susținută.

EC este un material ideal pentru prepararea capsulelor nesolubile în apă. Cercetătorii au folosit diclormetan/etanol absolut/acetat de etil (4/0,8/0,2) ca solvent și EC (45cp) pentru a prepara 11,5% (g/v) soluție EC, a pregăti corpul capsulei EC și a prepara capsula EC nepermeabilă. îndeplinirea cerințelor de eliberare a pulsului oral. Cercetătorii au folosit teofilina ca medicament model pentru a studia dezvoltarea unui sistem de impulsuri multifazice acoperit cu dispersie apoasă de etil celuloză. Rezultatele au arătat că varietatea Aquacoat® în ECD a fost fragilă și ușor de spart, asigurând că medicamentul poate fi eliberat într-un puls.

În plus, cercetătorii au studiat peletele cu eliberare controlată prin puls preparate cu dispersie apoasă de etil celuloză ca strat de acoperire exterior. Când creșterea în greutate a stratului de acoperire exterior a fost de 13%, eliberarea cumulativă a medicamentului a fost realizată cu un decalaj de timp de 5 ore și un decalaj de timp de 1,5 ore. Mai mult de 80% din efectul de eliberare a pulsului.

02 Rășină acrilică

Rășina acrilică este un fel de compus polimeric format prin copolimerizarea acidului acrilic și a acidului metacrilic sau a esterilor acestora într-o anumită proporție. Rășina acrilică utilizată în mod obișnuit este Eudragit ca denumire comercială, care are proprietăți bune de formare a peliculei și are diferite tipuri, cum ar fi tipul E gastric-solubil, tipul L, S solubil enteric și RL și RS insolubil în apă. Deoarece Eudragit are avantajele unei performanțe excelente de formare a filmului și o bună compatibilitate între diferite modele, a fost utilizat pe scară largă în acoperirea filmului, preparatele de matrice, microsfere și alte sisteme de eliberare a impulsurilor.

Cercetătorii au folosit nitrendipina ca medicament model și Eudragit E-100 ca excipient important pentru a prepara pelete sensibile la pH și au evaluat biodisponibilitatea acestora la câini sănătoși. Rezultatele studiului au descoperit că structura tridimensională a lui Eudragit E-100 îi permite să fie eliberat rapid în 30 de minute în condiții acide. Când peletele sunt la pH 1,2, decalajul de timp este de 2 ore, la pH 6,4, decalajul de timp este de 2 ore, iar la pH 7,8, decalajul de timp este de 3 ore, ceea ce poate realiza administrarea cu eliberare controlată în tractul intestinal.

Cercetătorii au efectuat rapoarte de 9:1, 8:2, 7:3 și 6:4 pe materialele peliculoase Eudragit RS și, respectiv, Eudragit RL și au descoperit că decalajul de timp a fost de 10 ore când raportul a fost de 9:1. , iar decalajul a fost de 10 ore când raportul a fost de 8:2. Decalajul de timp este de 7 ore la 2, decalajul de timp la 7:3 este de 5 ore, iar decalajul de la 6:4 este de 2 ore; pentru porogeni Eudragit L100 și Eudragit S100, Eudragit L100 poate atinge scopul pulsului de decalaj de timp de 5 ore în mediul pH5-7; 20%, 40% și 50% din soluția de acoperire, s-a constatat că soluția de acoperire care conține 40% EudragitL100 poate îndeplini cerința de decalaj; condițiile de mai sus pot atinge scopul unui decalaj de timp de 5,1 ore la pH 6,5 și un timp de eliberare a impulsului de 3 ore .

03 Polivinilpirolidone (PVP)

PVP este un compus polimeric neionic solubil în apă polimerizat din N-vinilpirolidonă (NVP). Este împărțit în patru grade în funcție de greutatea moleculară medie. Este de obicei exprimată prin valoarea K. Cu cât vâscozitatea este mai mare, cu atât aderența este mai puternică. Gelul PVP (pulbere) are un efect puternic de adsorbție asupra majorității medicamentelor. După intrarea în stomac sau în sânge, datorită proprietății sale extrem de ridicate de umflare, medicamentul este eliberat lent. Poate fi folosit ca un excelent agent de eliberare susținută în PDDS.

Tableta osmotică cu puls de Verapamil este o pompă osmotică cu trei straturi, stratul interior este format din polimer hidrofil PVP ca strat de împingere, iar substanța hidrofilă formează un gel hidrofil când se întâlnește cu apa, care întârzie eliberarea medicamentului, obține un decalaj de timp și împinge Stratul se umflă puternic când întâlnește apă, împingând medicamentul din orificiul de eliberare, iar propulsorul cu presiune osmotică este cheia succesului formulării.

Cercetătorii au folosit tablete cu eliberare controlată de clorhidrat de verapamil ca medicamente model și au folosit PVP S630 și PVP K90 cu diferite viscozități ca materiale de acoperire cu eliberare controlată. Când creșterea în greutate a filmului este de 8%, decalajul de timp (tlag) pentru a ajunge la eliberarea in vitro este de 3-4 ore, iar rata medie de eliberare (Rt) este de 20-26 mg/h.

04 Hidrogel

4.1. Acid alginic

Acidul alginic este o pulbere albă sau galben deschis, inodor și fără gust, o celuloză naturală insolubilă în apă. Procesul ușor sol-gel și biocompatibilitatea bună a acidului alginic sunt potrivite pentru fabricarea de microcapsule care eliberează sau înglobează medicamente, proteine ​​și celule - o nouă formă de dozare în PDDS în ultimii ani.

Cercetătorii au folosit dextran ca medicament model și gel de alginat de calciu ca purtător de medicament pentru a face un preparat pentru puls. Rezultate Medicamentul cu greutate moleculară mare a prezentat eliberare în timp-decalaj-impuls, iar decalajul de timp a putut fi ajustat de grosimea filmului de acoperire.

Cercetătorii au folosit alginat de sodiu-chitosan pentru a forma microcapsule prin interacțiune electrostatică. Experimentele arată că microcapsulele au o bună reacție la pH, eliberare de ordin zero la pH=12 și eliberare puls la pH=6,8. Curba de eliberare Forma S, poate fi utilizată ca o formulare pulsatilă sensibilă la pH.

4.2. Poliacrilamidă (PAM) și derivații săi

PAM și derivații săi sunt polimeri de înaltă moleculă solubili în apă, care sunt utilizați în principal în sistemul de eliberare a impulsurilor. Hidrogelul sensibil la căldură se poate extinde și de-expand (contra) în mod reversibil odată cu schimbarea temperaturii exterioare, provocând o schimbare a permeabilității, astfel încât să se atingă scopul de a controla eliberarea medicamentului.

Cel mai studiat este hidrogelul N-izopropilacrilamidă (NIPAAm), cu un punct critic de topire (LCST) de 32°C. Când temperatura este mai mare decât LCST, gelul se micșorează și solventul din structura rețelei este stors, eliberând o cantitate mare de soluție apoasă care conține medicament; atunci când temperatura este mai mică decât LCST, gelul se poate umfla din nou, iar sensibilitatea la temperatură a gelului NPAAm poate fi utilizată pentru a ajusta comportamentul de umflare, dimensiunea gelului, forma etc. pentru a obține o temperatură precisă de eliberare a medicamentului „pornit-oprit” și Formulare cu eliberare controlată pulsatilă cu hidrogel termosensibil cu viteză de eliberare a medicamentelor.

Cercetătorii au folosit ca material un compozit de hidrogel sensibil la temperatură (N-izopropilacrilamidă) și particule de tetroxid de fier superferic. Structura de rețea a hidrogelului este modificată, accelerând astfel eliberarea medicamentului și obținând efectul eliberării pulsului.

05 alte categorii

Pe lângă utilizarea pe scară largă a materialelor polimerice tradiționale, cum ar fi HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit și Surlease, au fost dezvoltate continuu și alte materiale purtătoare noi, cum ar fi lumina, electricitatea, câmpurile magnetice, undele ultrasonice și nanofibrele. De exemplu, lipozomul sensibil la sonic este folosit ca purtător de medicament de către cercetători, iar adăugarea de unde ultrasonice poate produce o cantitate mică de gaz în mișcarea lipozomului sensibil la sonic, astfel încât medicamentul să poată fi eliberat rapid. Nanofibrele electrofilate au fost folosite de cercetătorii din TPPS și ChroB pentru a proiecta un model de structură cu patru straturi, iar eliberarea pulsului ar putea fi realizată în mediul simulat in vivo care conține 500μg/ml protează, acid clorhidric 50 mM, pH 8,6.