Excipientes farmacêuticos de liberação sustentada

01 Celulose éter

A celulose pode ser dividida em éteres simples e éteres mistos de acordo com o tipo de substituintes. Existe apenas um tipo de substituinte em um único éter, como metilcelulose (MC), etilcelulose (EC), hidroxilapropilcelulose (HPC), etc.; pode haver dois ou mais substituintes no éter misto, comumente usados ​​são hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilmetilcelulose (EMC), etc. Os excipientes usados ​​em preparações de medicamentos de liberação pulsada são representados por éter misto HPMC, éter único HPC e EC, que são frequentemente usados ​​como desintegrantes, agentes de inchaço, retardadores e materiais de revestimento de filme.

1.1 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)

Devido aos diferentes graus de substituição dos grupos metoxi e hidroxipropil, o HPMC é geralmente dividido em três tipos no exterior: K, E e F. Entre eles, a série K tem a velocidade de hidratação mais rápida e é adequada como material de esqueleto para sustentação e controle preparativos para liberação. É também um agente de liberação de pulso. Um dos transportadores de medicamentos mais utilizados em preparações farmacêuticas. HPMC é um éter de celulose não iônico solúvel em água, pó branco, insípido, inodoro e não tóxico, e é excretado sem qualquer alteração no corpo humano. É basicamente insolúvel em água quente acima de 60°C e só pode inchar; quando seus derivados com diferentes viscosidades são misturados em diferentes proporções, a relação linear é boa e o gel formado pode controlar efetivamente a difusão da água e a liberação do medicamento.

HPMC é um dos materiais poliméricos comumente usados, baseado no mecanismo de liberação de medicamento controlado por inchaço ou erosão em sistema de liberação por pulso. A liberação do medicamento por inchaço consiste em preparar ingredientes farmacêuticos ativos em comprimidos ou pellets e, em seguida, revestimento multicamadas, a camada externa é um revestimento de polímero insolúvel em água, mas permeável à água, a camada interna é um polímero com capacidade de inchaço, quando o líquido penetra em na camada interna, o inchaço gerará pressão e, após um período de tempo, o medicamento ficará inchado e controlado para liberar o medicamento; enquanto o medicamento de liberação de erosão ocorre através do pacote principal do medicamento. Revestimento com polímeros insolúveis em água ou erosivos, ajustando a espessura do revestimento para controlar o tempo de liberação do medicamento.

Alguns pesquisadores investigaram as características de liberação e expansão de comprimidos baseados em HPMC hidrofílico e descobriram que a taxa de liberação é 5 vezes mais lenta que a dos comprimidos comuns e tem expansão considerável.

Ainda tem pesquisador para usar cloridrato de pseudoefedrina como medicamento modelo, adotar método de revestimento seco, preparar camada de revestimento com HPMC de diferentes viscosidades, ajustar a liberação do medicamento. Os resultados de experimentos in vivo mostraram que sob a mesma espessura, o HPMC de baixa viscosidade poderia atingir o pico de concentração em 5h, enquanto o HPMC de alta viscosidade atingiu o pico de concentração em cerca de 10h. Isto sugere que quando a HPMC é utilizada como material de revestimento, a sua viscosidade tem um efeito mais significativo no comportamento de libertação do fármaco.

Os pesquisadores usaram cloridrato de verapamil como medicamento modelo para preparar comprimidos de núcleo de comprimido de três camadas de pulso duplo e investigaram diferentes dosagens de HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, p/p; 4M refere-se ao efeito da viscosidade (4000 centipoise) no intervalo de tempo. Os resultados mostram que com o aumento da quantidade de HPMC K4M, o intervalo de tempo é prolongado em 4 a 5 horas. o conteúdo é determinado em 25%. Isso mostra que o HPMC pode atrasar a liberação do medicamento principal, evitando que o medicamento entre em contato com o líquido e desempenha um papel na liberação controlada.

1.2 Hidroxipropilcelulose (HPC)

A HPC pode ser dividida em hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC) e hidroxipropilcelulose altamente substituída (H-HPC). L-HPC é um pó não iônico, branco ou esbranquiçado, inodoro e insípido, e é um derivado de celulose não tóxico médio que é inofensivo ao corpo humano. Como o L-HPC tem uma grande área de superfície e porosidade, ele pode absorver água e inchar rapidamente, e sua taxa de expansão de absorção de água é de 500-700%. Penetre no sangue, para que possa promover a liberação do medicamento no comprimido multicamadas e no núcleo do pellet, e melhorar muito o efeito curativo.

Em comprimidos ou pellets, a adição de L-HPC ajuda o núcleo do comprimido (ou núcleo do pellet) a se expandir para gerar força interna, que rompe a camada de revestimento e libera o medicamento em um pulso. Os pesquisadores usaram cloridrato de sulpirida, cloridrato de metoclopramida, diclofenaco sódico e nilvadipina como medicamentos modelo, e hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC) como agente desintegrante. Os experimentos mostraram que a espessura da camada de expansão determina o tamanho das partículas. tempo de atraso.

Os pesquisadores utilizaram medicamentos anti-hipertensivos como objeto de estudo. No experimento, o L-HPC estava presente nos comprimidos e cápsulas, de modo que eles absorvem água e depois sofrem erosão para liberar o medicamento rapidamente.

Os pesquisadores usaram pellets de sulfato de terbutalina como medicamento modelo, e os resultados dos testes preliminares mostraram que o uso de L-HPC como material da camada de revestimento interna e a adição de SDS apropriado à camada de revestimento interna podem atingir o efeito de liberação de pulso esperado.

1.3 Etilcelulose (EC) e sua dispersão aquosa (ECD)

EC é um éter alquílico de celulose não iônico e insolúvel em água, que possui as características de resistência química, resistência ao sal, resistência alcalina e estabilidade ao calor, e possui uma ampla faixa de viscosidade (peso molecular) e bom desempenho de roupas, pode formar um camada de revestimento com boa tenacidade e não é fácil de usar, o que a torna amplamente utilizada no revestimento de filmes de liberação sustentada e controlada de medicamentos.

O ECD é um sistema heterogêneo no qual a etilcelulose é suspensa em um dispersante (água) na forma de minúsculas partículas coloidais e possui boa estabilidade física. Um polímero solúvel em água que atua como agente formador de poros é usado para ajustar a taxa de liberação do ECD para atender aos requisitos de liberação sustentada do medicamento para preparações de liberação sustentada.

EC é um material ideal para a preparação de cápsulas não solúveis em água. Os pesquisadores usaram diclorometano/etanol absoluto/acetato de etila (4/0,8/0,2) como solvente e CE (45cp) para preparar solução de CE a 11,5% (p/v), preparar o corpo da cápsula de CE e preparar a cápsula de CE não permeável atendendo aos requisitos de liberação de pulso oral. Os pesquisadores usaram a teofilina como medicamento modelo para estudar o desenvolvimento de um sistema de pulso multifásico revestido com dispersão aquosa de etilcelulose. Os resultados mostraram que a variedade Aquacoat® no DCE era frágil e fácil de quebrar, garantindo que o medicamento pudesse ser liberado num pulso.

Além disso, os pesquisadores estudaram os pellets de liberação controlada por pulso preparados com dispersão aquosa de etilcelulose como camada externa de revestimento. Quando o ganho de peso da camada de revestimento externa foi de 13%, a liberação cumulativa do medicamento foi alcançada com um intervalo de tempo de 5 horas e um intervalo de tempo de 1,5 horas. Mais de 80% do efeito de liberação de pulso.

02 Resina acrílica

A resina acrílica é um tipo de composto polimérico formado pela copolimerização de ácido acrílico e ácido metacrílico ou seus ésteres em determinada proporção. A resina acrílica comumente usada é Eudragit como seu nome comercial, que possui boas propriedades formadoras de filme e possui vários tipos, como tipo E solúvel gástrico, tipo L, S solúvel entérico e RL e RS insolúveis em água. Como o Eudragit tem as vantagens de excelente desempenho de formação de filme e boa compatibilidade entre vários modelos, ele tem sido amplamente utilizado em revestimentos de filmes, preparações de matrizes, microesferas e outros sistemas de liberação de pulso.

Os pesquisadores usaram a nitrendipina como medicamento modelo e o Eudragit E-100 como um excipiente importante para preparar pellets sensíveis ao pH e avaliaram sua biodisponibilidade em cães saudáveis. Os resultados do estudo revelaram que a estrutura tridimensional do Eudragit E-100 permite que este seja libertado rapidamente em 30 minutos em condições ácidas. Quando os pellets estão em pH 1,2, o intervalo de tempo é de 2 horas, em pH 6,4, o intervalo de tempo é de 2 horas, e em pH 7,8, o intervalo de tempo é de 3 horas, o que pode realizar a administração de liberação controlada no trato intestinal.

Os pesquisadores realizaram as proporções de 9:1, 8:2, 7:3 e 6:4 nos materiais formadores de filme Eudragit RS e Eudragit RL, respectivamente, e descobriram que o intervalo de tempo era de 10h quando a proporção era de 9:1. , e o intervalo de tempo era de 10h quando a proporção era de 8:2. O intervalo de tempo é de 7h às 2h, o intervalo de tempo de 7h3 é de 5h e o intervalo de tempo de 6h4 é de 2h; para os porógenos Eudragit L100 e Eudragit S100, o Eudragit L100 pode atingir a finalidade de pulso de 5h de intervalo de tempo no ambiente pH5-7; 20%, 40% e 50% da solução de revestimento, verificou-se que a solução de revestimento contendo 40% de EudragitL100 pode atender ao requisito de intervalo de tempo; as condições acima podem atingir o objetivo de um intervalo de tempo de 5,1 horas em pH 6,5 e um tempo de liberação de pulso de 3 horas.

03 Polivinilpirrolidonas (PVP)

PVP é um composto polimérico não iônico solúvel em água polimerizado a partir de N-vinilpirrolidona (NVP). É dividido em quatro graus de acordo com seu peso molecular médio. Geralmente é expresso pelo valor K. Quanto maior a viscosidade, mais forte será a adesão. O gel PVP (pó) tem um forte efeito de adsorção na maioria dos medicamentos. Depois de entrar no estômago ou no sangue, devido à sua propriedade de inchaço extremamente elevada, o medicamento é liberado lentamente. Pode ser usado como um excelente agente de liberação sustentada em PDDS.

O comprimido osmótico de pulso Verapamil é uma bomba osmótica de comprimido de três camadas, a camada interna é feita de polímero hidrofílico PVP como camada de pressão, e a substância hidrofílica forma um gel hidrofílico quando encontra a água, o que retarda a liberação do medicamento, obtém atraso de tempo e empurra A camada incha fortemente ao encontrar água, empurrando o medicamento para fora do orifício de liberação, e o propelente de pressão osmótica é a chave para o sucesso da formulação.

Os pesquisadores usaram comprimidos de liberação controlada de cloridrato de verapamil como medicamentos modelo e usaram PVP S630 e PVP K90 com diferentes viscosidades como materiais de revestimento de liberação controlada. Quando o ganho de peso do filme é de 8%, o intervalo de tempo (tlag) para atingir a liberação in vitro é de 3 a 4 horas e a taxa média de liberação (Rt) é de 20 a 26 mg/h.

04 Hidrogel

4.1. Ácido algínico

O ácido algínico é um pó branco ou amarelo claro, inodoro e insípido, uma celulose natural insolúvel em água. O processo sol-gel suave e a boa biocompatibilidade do ácido algínico são adequados para a fabricação de microcápsulas que liberam ou incorporam medicamentos, proteínas e células – uma nova forma farmacêutica em PDDS nos últimos anos.

Os pesquisadores usaram dextrano como medicamento modelo e gel de alginato de cálcio como transportador de medicamento para fazer uma preparação de pulso. Resultados O fármaco com peso molecular elevado exibiu liberação de pulso com retardo de tempo, e o retardo de tempo pode ser ajustado pela espessura do filme de revestimento.

Os pesquisadores usaram alginato de sódio-quitosana para formar microcápsulas por meio de interação eletrostática. Experimentos mostram que as microcápsulas têm boa capacidade de resposta ao pH, liberação de ordem zero em pH = 12 e liberação de pulso em pH = 6,8. A forma S da curva de liberação pode ser usada como uma formulação pulsátil que responde ao pH.

4.2. Poliacrilamida (PAM) e seus derivados

PAM e seus derivados são polímeros de alto peso molecular solúveis em água, usados ​​principalmente no sistema de liberação de pulso. O hidrogel sensível ao calor pode expandir e desexpandir (encolher) reversivelmente com a mudança da temperatura externa, causando uma mudança na permeabilidade, atingindo assim o objetivo de controlar a liberação do medicamento.

O mais estudado é o hidrogel de N-isopropilacrilamida (NIPAAm), com ponto crítico de fusão (LCST) de 32°C. Quando a temperatura é superior à LCST, o gel encolhe e o solvente na estrutura da rede é espremido, liberando uma grande quantidade de solução aquosa contendo o fármaco; quando a temperatura é inferior a LCST, o gel pode inchar novamente e a sensibilidade à temperatura do gel NPAAm pode ser usada para ajustar o comportamento de inchaço, tamanho do gel, forma, etc. Formulação de liberação controlada pulsátil de hidrogel termossensível com taxa de liberação de medicamento.

Os pesquisadores usaram um composto de hidrogel sensível à temperatura (N-isopropilacrilamida) e partículas de tetróxido de ferro superférrico como material. A estrutura da rede do hidrogel é alterada, acelerando assim a liberação do fármaco e obtendo o efeito de liberação pulsada.

05 outras categorias

Além do uso generalizado de materiais poliméricos tradicionais, como HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit e Surlease, outros novos materiais transportadores, como luz, eletricidade, campos magnéticos, ondas ultrassônicas e nanofibras, têm sido continuamente desenvolvidos. Por exemplo, o lipossoma sensível ao som é usado como transportador de medicamentos pelos pesquisadores, e a adição de ondas ultrassônicas pode fazer com que uma pequena quantidade de gás no lipossoma sensível ao som se mova, para que o medicamento possa ser liberado rapidamente. As nanofibras eletrofiadas foram usadas pelos pesquisadores do TPPS e ChroB para projetar um modelo de estrutura de quatro camadas, e a liberação do pulso poderia ser realizada no ambiente simulado in vivo contendo 500μg/ml de protease, ácido clorídrico 50 mM, pH 8,6.