Farmaceutyczne substancje pomocnicze o przedłużonym uwalnianiu

01 Celuloza eter

Celuloza ze względu na rodzaj podstawników dzieli się na etery pojedyncze i etery mieszane. W pojedynczym eterze występuje tylko jeden rodzaj podstawnika, taki jak metyloceluloza (MC), etyloceluloza (EC), hydroksypropyloceluloza (HPC) itp.; w mieszanym eterze mogą występować dwa lub więcej podstawników, powszechnie stosowanymi są hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), etylometyloceluloza (EMC) itp. Do substancji pomocniczych stosowanych w preparatach leków o uwalnianiu impulsowym zaliczają się mieszane eterowe HPMC, pojedyncze eterowe HPC i EC, które są często stosowane jako środki rozsadzające, środki spęczniające, opóźniacze i materiały powlekające.

1.1 Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC)

Ze względu na różne stopnie podstawienia grup metoksylowych i hydroksypropylowych HPMC dzieli się ogólnie na trzy typy za granicą: K, E i F. Wśród nich seria K charakteryzuje się największą szybkością hydratacji i nadaje się jako materiał szkieletowy do długotrwałego i kontrolowanego przygotowania do wydania. Jest to również środek uwalniający impulsy. Jeden z najczęściej stosowanych nośników leków w preparatach farmaceutycznych. HPMC to rozpuszczalny w wodzie niejonowy eter celulozy, biały proszek, bez smaku, zapachu i nietoksyczny, wydalany bez żadnych zmian w organizmie człowieka. Jest zasadniczo nierozpuszczalny w gorącej wodzie powyżej 60°C i może jedynie puchnąć; gdy jego pochodne o różnej lepkości zmiesza się w różnych proporcjach, zależność liniowa jest dobra, a utworzony żel może skutecznie kontrolować dyfuzję wody i uwalnianie leku.

HPMC jest jednym z powszechnie stosowanych materiałów polimerowych opartych na mechanizmie kontrolowanego pęcznienia lub erozji uwalniania leku w systemie uwalniania impulsowego. Pęczniejące uwalnianie leku polega na przygotowaniu aktywnych składników farmaceutycznych w tabletki lub peletki, a następnie wielowarstwowym powlekaniu, zewnętrzna warstwa to nierozpuszczalna w wodzie, ale przepuszczalna dla wody powłoka polimerowa, wewnętrzna warstwa to polimer mający zdolność pęcznienia, gdy ciecz wnika w w warstwie wewnętrznej obrzęk wywoła ciśnienie, a po pewnym czasie lek spęcznieje i będzie kontrolowany w celu uwolnienia leku; podczas gdy lek uwalniający erozję znajduje się w podstawowym pakiecie leków. Powlekanie polimerami nierozpuszczalnymi w wodzie lub erozyjnymi, dostosowywanie grubości powłoki w celu kontrolowania czasu uwalniania leku.

Niektórzy badacze badali właściwości uwalniania i rozszerzania tabletek opartych na hydrofilowym HPMC i odkryli, że szybkość uwalniania jest 5 razy wolniejsza niż w przypadku zwykłych tabletek i wykazuje znaczną ekspansję.

Nadal poszukujemy badaczy, którzy chcą zastosować chlorowodorek pseudoefedryny jako lek modelowy, przyjąć metodę powlekania na sucho, przygotować warstwę powlekającą za pomocą HPMC o różnych lepkościach i dostosować uwalnianie leku. Wyniki eksperymentów in vivo wykazały, że przy tej samej grubości HPMC o niskiej lepkości może osiągnąć maksymalne stężenie w ciągu 5 godzin, podczas gdy HPMC o dużej lepkości osiąga maksymalne stężenie po około 10 godzinach. Sugeruje to, że gdy jako materiał powłokowy stosuje się HPMC, jego lepkość ma bardziej znaczący wpływ na zachowanie uwalniania leku.

Naukowcy wykorzystali chlorowodorek werapamilu jako lek modelowy do przygotowania trójwarstwowych tabletek z rdzeniem z podwójnym impulsem i zbadali różne dawki HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w; 4M odnosi się do wpływu lepkości (4000 centypuazów) na opóźnienie czasowe. Wyniki pokazują, że wraz ze wzrostem ilości HPMC K4M opóźnienie czasowe wydłuża się i wynosi od 4 do 5 godzin, a więc dla HPMC K4M zawartość określono na 25%. Pokazuje to, że HPMC może opóźniać uwalnianie głównego leku, zapobiegając kontaktowi leku z cieczą i odgrywając rolę w kontrolowanym uwalnianiu.

1.2 Hydroksypropyloceluloza (HPC)

HPC można podzielić na niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę (L-HPC) i wysokopodstawioną hydroksypropylocelulozę (H-HPC). L-HPC to niejonowy proszek o barwie białej lub prawie białej, bezwonny i pozbawiony smaku, będący średnio nietoksycznymi pochodnymi celulozy, nieszkodliwymi dla organizmu ludzkiego. Ponieważ L-HPC ma dużą powierzchnię i porowatość, może szybko wchłaniać wodę i pęcznieć, a jego współczynnik rozszerzalności absorpcji wody wynosi 500-700%. Wnika do krwi, dzięki czemu może promować uwalnianie leku w wielowarstwowym rdzeniu tabletki i peletki oraz znacznie poprawić efekt leczniczy.

W przypadku tabletek lub peletek dodanie L-HPC pomaga rdzeniu tabletki (lub rdzeniowi peletki) rozszerzać się w celu wytworzenia siły wewnętrznej, która rozbija warstwę powlekającą i uwalnia lek impulsowo. Badacze wykorzystali chlorowodorek sulpirydu, chlorowodorek metoklopramidu, diklofenak sodowy i nilwadypinę jako leki modelowe oraz niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę (L-HPC) jako środek rozsadzający. Doświadczenia wykazały, że grubość warstwy pęczniejącej determinuje wielkość cząstek. czas opóźnienia.

Obiektem badań badacze byli leki przeciwnadciśnieniowe. W eksperymencie tabletki i kapsułki zawierały L-HPC, dzięki czemu wchłaniały one wodę, a następnie ulegały erozji, szybko uwalniając lek.

Naukowcy wykorzystali peletki siarczanu terbutaliny jako lek modelowy, a wstępne wyniki testów wykazały, że zastosowanie L-HPC jako materiału wewnętrznej warstwy powłoki i dodanie odpowiedniego SDS do wewnętrznej warstwy powłoki może osiągnąć oczekiwany efekt uwalniania impulsu.

1.3 Etyloceluloza (EC) i jej dyspersja wodna (ECD)

EC to niejonowy, nierozpuszczalny w wodzie eter celulozy alkilowy, który charakteryzuje się odpornością chemiczną, odpornością na sól, odpornością na zasady i stabilnością cieplną, a także ma szeroki zakres lepkości (masy cząsteczkowej) i dobre właściwości użytkowe odzieży, może tworzyć warstwa powlekająca o dobrej wytrzymałości i niełatwa w noszeniu, co sprawia, że ​​jest ona szeroko stosowana w powlekaniu filmów o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu leków.

ECD to heterogeniczny układ, w którym etyloceluloza jest zawieszona w środku dyspergującym (wodzie) w postaci drobnych cząstek koloidalnych i charakteryzuje się dobrą stabilnością fizyczną. Rozpuszczalny w wodzie polimer, który działa jako środek tworzący pory, stosuje się do dostosowania szybkości uwalniania ECD w celu spełnienia wymagań przedłużonego uwalniania leku w przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu.

EC jest idealnym materiałem do przygotowania kapsułek nierozpuszczalnych w wodzie. Naukowcy wykorzystali dichlorometan/etanol absolutny/octan etylu (4/0,8/0,2) jako rozpuszczalnik i EC (45 cp), aby przygotować 11,5% (w/v) roztwór EC, przygotować korpus kapsułki EC i przygotować nieprzepuszczalną kapsułkę EC spełniające wymagania dotyczące doustnego uwalniania impulsu. Naukowcy wykorzystali teofilinę jako lek modelowy do badania rozwoju wielofazowego układu impulsowego powlekanego wodną dyspersją etylocelulozy. Wyniki wykazały, że odmiana Aquacoat® w ECD była delikatna i łatwa do złamania, co zapewniało możliwość pulsacyjnego uwalniania leku.

Ponadto naukowcy zbadali peletki o kontrolowanym pulsowaniu, przygotowane z wodną dyspersją etylocelulozy jako zewnętrzną warstwą powlekającą. Gdy przyrost masy zewnętrznej warstwy powłoki wyniósł 13%, skumulowane uwalnianie leku osiągnięto z opóźnieniem 5 godzin i 1,5 godziny. Ponad 80% efektu uwolnienia impulsu.

02 Żywica akrylowa

Żywica akrylowa jest rodzajem związku polimerowego powstającego w wyniku kopolimeryzacji kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego lub ich estrów w określonej proporcji. Powszechnie stosowaną żywicą akrylową jest Eudragit jako nazwa handlowa, która ma dobre właściwości błonotwórcze i ma różne typy, takie jak rozpuszczalny w żołądku typ E, rozpuszczalny w jelitach typ L, S oraz nierozpuszczalny w wodzie RL i RS. Ponieważ Eudragit ma zalety doskonałej zdolności tworzenia błony i dobrej kompatybilności między różnymi modelami, jest szeroko stosowany w powlekaniu błonami, preparatach matrycowych, mikrosferach i innych systemach uwalniania impulsowego.

Naukowcy wykorzystali nitrendypinę jako lek modelowy i Eudragit E-100 jako ważną substancję pomocniczą do przygotowania peletek wrażliwych na pH oraz ocenili ich biodostępność u zdrowych psów. Wyniki badania wykazały, że trójwymiarowa struktura Eudragitu E-100 umożliwia jego szybkie uwolnienie w ciągu 30 minut w warunkach kwaśnych. Gdy peletki mają pH 1,2, opóźnienie wynosi 2 godziny, przy pH 6,4 opóźnienie wynosi 2 godziny, a przy pH 7,8 opóźnienie wynosi 3 godziny, co umożliwia podawanie o kontrolowanym uwalnianiu w przewodzie pokarmowym.

Naukowcy sprawdzili proporcje 9:1, 8:2, 7:3 i 6:4 odpowiednio dla materiałów błonotwórczych Eudragit RS i Eudragit RL i odkryli, że opóźnienie czasowe wynosiło 10 godzin, gdy stosunek wynosił 9:1 , a opóźnienie wynosiło 10 godzin, gdy stosunek wynosił 8:2. Opóźnienie wynosi 7 godzin w godzinie 2, opóźnienie w godzinie 7:3 wynosi 5 godzin, a opóźnienie w godzinie 6:4 wynosi 2 godziny; w przypadku porogenów Eudragit L100 i Eudragit S100, Eudragit L100 może osiągnąć cel impulsowy z opóźnieniem 5 godzin w środowisku pH 5-7; 20%, 40% i 50% roztworu powlekającego, stwierdzono, że roztwór powlekający zawierający 40% EudragitL100 może spełnić wymagania dotyczące opóźnienia czasowego; w powyższych warunkach można osiągnąć cel opóźnienia wynoszący 5,1 godziny przy pH 6,5 i czas uwolnienia impulsu wynoszący 3 godziny.

03 Poliwinylopirolidony (PVP)

PVP to niejonowy, rozpuszczalny w wodzie związek polimerowy polimeryzowany z N-winylopirolidonu (NVP). Jest on podzielony na cztery klasy w zależności od jego średniej masy cząsteczkowej. Zwykle wyraża się go wartością K. Im większa lepkość, tym silniejsza przyczepność. Żel PVP (proszek) ma silne działanie adsorpcyjne na większość leków. Po przedostaniu się do żołądka lub krwi, ze względu na wyjątkowo duże właściwości pęczniejące, lek jest powoli uwalniany. Może być stosowany jako doskonały środek o przedłużonym uwalnianiu w PDDS.

Tabletka pulsacyjna osmotyczna Verapamil to trójwarstwowa pompa osmotyczna tabletki, warstwa wewnętrzna wykonana jest z hydrofilowego polimeru PVP jako warstwa wypychająca, a substancja hydrofilowa w kontakcie z wodą tworzy hydrofilowy żel, co opóźnia uwalnianie leku, powoduje opóźnienie w czasie i wypycha Warstwa pęcznieje silnie w kontakcie z wodą, wypychając lek z otworu uwalniającego, a kluczem do sukcesu preparatu jest propelent pod ciśnieniem osmotycznym.

Badacze wykorzystali tabletki o kontrolowanym uwalnianiu chlorowodorku werapamilu jako leki modelowe, a jako materiały powlekające o kontrolowanym uwalnianiu zastosowali PVP S630 i PVP K90 o różnej lepkości. Gdy przyrost masy błony wynosi 8%, opóźnienie (tlag) do osiągnięcia uwalniania in vitro wynosi 3-4 godziny, a średnia szybkość uwalniania (Rt) wynosi 20-26 mg/h.

04 Hydrożel

4.1. Kwas alginowy

Kwas alginowy to biały lub jasnożółty proszek, bezwonny i pozbawiony smaku, naturalna celuloza nierozpuszczalna w wodzie. Łagodny proces zol-żel i dobra biokompatybilność kwasu alginowego nadają się do wytwarzania mikrokapsułek uwalniających lub osadzających leki, białka i komórki – co jest nową formą dawkowania w PDDS w ostatnich latach.

Do przygotowania preparatu pulsacyjnego badacze wykorzystali dekstran jako lek modelowy i żel alginianu wapnia jako nośnik leku. Wyniki Lek o dużej masie cząsteczkowej wykazywał uwalnianie impulsu z opóźnieniem czasowym, a opóźnienie czasowe można było regulować poprzez grubość błony powlekającej.

Naukowcy wykorzystali alginian sodu i chitozan do utworzenia mikrokapsułek w wyniku interakcji elektrostatycznych. Doświadczenia pokazują, że mikrokapsułki dobrze reagują na pH, uwalniają zerowego rzędu przy pH = 12 i uwalniają impulsowo przy pH = 6,8. Krzywą uwalniania w postaci S można stosować jako preparat pulsacyjny reagujący na pH.

4.2. Poliakryloamid (PAM) i jego pochodne

PAM i jego pochodne to rozpuszczalne w wodzie wielkocząsteczkowe polimery, które są stosowane głównie w układach wyzwalania impulsowego. Hydrożel wrażliwy na ciepło może odwracalnie rozszerzać się i zmniejszać (kurczać) wraz ze zmianą temperatury zewnętrznej, powodując zmianę przepuszczalności, osiągając w ten sposób cel kontrolowania uwalniania leku.

Najbardziej badanym jest hydrożel N-izopropyloakryloamidu (NIPAAm) o krytycznej temperaturze topnienia (LCST) wynoszącej 32°C. Gdy temperatura jest wyższa niż LCST, żel kurczy się, a rozpuszczalnik ze struktury sieciowej zostaje wyciśnięty, uwalniając dużą ilość wodnego roztworu zawierającego lek; gdy temperatura jest niższa niż LCST, żel może ponownie pęcznieć, a wrażliwość temperaturowa żelu NPAAm może zostać wykorzystana do dostosowania zachowania pęcznienia, wielkości żelu, kształtu itp. w celu uzyskania precyzyjnej temperatury uwalniania leku typu „włącz-wyłącz” i Szybkość uwalniania leku termoczuły, hydrożelowy preparat o pulsacyjnym kontrolowanym uwalnianiu.

Jako materiał badacze wykorzystali kompozyt składający się z wrażliwego na temperaturę hydrożelu (N-izopropyloakryloamidu) i cząstek tetratlenku żelaza nadżelazowego. Zmienia się struktura sieciowa hydrożelu, przyspieszając w ten sposób uwalnianie leku i uzyskując efekt uwalniania impulsowego.

05 inne kategorie

Oprócz powszechnego stosowania tradycyjnych materiałów polimerowych, takich jak HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit i Surlease, stale opracowywane są inne nowe materiały nośnikowe, takie jak światło, elektryczność, pola magnetyczne, fale ultradźwiękowe i nanowłókna. Na przykład liposom wrażliwy na dźwięk jest używany przez badaczy jako nośnik leku, a dodanie fal ultradźwiękowych może spowodować poruszenie niewielkiej ilości gazu w liposomie wrażliwym na dźwięk, dzięki czemu lek może zostać szybko uwolniony. Badacze z TPPS i ChroB wykorzystali elektroprzędzone nanowłókna do zaprojektowania czterowarstwowego modelu struktury, a uwalnianie impulsów można było przeprowadzić w symulowanym środowisku in vivo zawierającym 500μg/ml proteazy, 50 mM kwas chlorowodorowy, pH 8,6.