Farmasøytiske hjelpestoffer med forsinket frigjøring

01 Cellulose eter

Cellulose kan deles inn i enkeltetere og blandede etere i henhold til type substituenter. Det er bare én type substituent i en enkelt eter, slik som metylcellulose (MC), etylcellulose (EC), hydroksylpropylcellulose (HPC), etc.; det kan være to eller flere substituenter i den blandede eteren, vanligvis brukt er hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), etylmetylcellulose (EMC), etc. . Hjelpestoffene som brukes i preparater med pulsfrigjøring er representert av blandede eter HPMC, enkelteter HPC og EC, som ofte brukes som desintegreringsmidler, svellemidler, retardere og filmbeleggmaterialer.

1.1 Hydroksypropylmetylcellulose (HPMC)

På grunn av de ulike substitusjonsgradene av metoksy- og hydroksypropylgrupper, er HPMC generelt delt inn i tre typer i utlandet: K, E og F. Blant dem har K-serien den raskeste hydreringshastigheten og er egnet som et skjelettmateriale for vedvarende og kontrollert utgivelsesforberedelser. Det er også et pulsfrigjøringsmiddel. En av de mest brukte legemiddelbærerne i farmasøytiske preparater. HPMC er en vannløselig ikke-ionisk celluloseeter, hvitt pulver, smakløst, luktfritt og ikke-giftig, og det skilles ut uten endringer i menneskekroppen. Det er i utgangspunktet uløselig i varmt vann over 60°C og kan bare svelle; når dets derivater med forskjellige viskositeter blandes i forskjellige proporsjoner, er det lineære forholdet godt, og den dannede gelen kan effektivt kontrollere vanndiffusjon og medikamentfrigjøring.

HPMC er et av de mest brukte polymermaterialene basert på svellings- eller erosjonskontrollert medikamentfrigjøringsmekanisme i pulsfrigjøringssystemet. Svelling medikamentfrigjøring er å tilberede aktive farmasøytiske ingredienser til tabletter eller pellets, og deretter flerlagsbelegg, det ytre laget er vannuløselig, men vanngjennomtrengelig polymerbelegg, det indre laget er en polymer med svelleevne, når væsken trenger inn i det indre laget vil hevelse generere trykk, og etter en periode vil stoffet bli hovnet og kontrollert for å frigjøre stoffet; mens erosjonsfrigjøringsmedikamentet er gjennom kjernestoffpakken. Belegg med vannuløselige eller erosjonspolymerer, justering av beleggtykkelsen for å kontrollere frigjøringstiden for medikamenter.

Noen forskere har undersøkt frigjørings- og ekspansjonsegenskapene til tabletter basert på hydrofil HPMC, og funnet at frigjøringshastigheten er 5 ganger langsommere enn for vanlige tabletter og har betydelig ekspansjon.

Har fortsatt forsker til å bruke pseudoefedrinhydroklorid som modellmedisin, ta i bruk tørrbeleggsmetode, klargjør belegg med HPMC av forskjellige viskositeter, juster frigjøring av medisin. Resultatene av in vivo-eksperimenter viste at under samme tykkelse kunne lavviskøs HPMC nå toppkonsentrasjonen på 5 timer, mens HPMC med høy viskositet nådde toppkonsentrasjonen på omtrent 10 timer. Dette antyder at når HPMC brukes som et beleggmateriale, har dets viskositet en mer signifikant effekt på medikamentfrigjøringsadferd.

Forskerne brukte verapamilhydroklorid som et modelllegemiddel for å tilberede dobbel-puls trelags tablettkjernebeger, og undersøkte forskjellige doser av HPMC K4M (15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, w/w; 4M refererer til effekten av viskositet (4000 centipoise) på tidsforsinkelsen. Resultatene viser at med økningen av mengden HPMC K4M, forlenges tidsforsinkelsen til 4 til 5 timer, så HPMC K4M innholdet er bestemt til å være 25 %. Dette viser at HPMC kan forsinke frigjøringen av kjernemedisinen ved å forhindre at stoffet kommer i kontakt med væsken og spille en rolle i kontrollert frigjøring.

1.2 Hydroksypropylcellulose (HPC)

HPC kan deles inn i lavsubstituert hydroksypropylcellulose (L-HPC) og høysubstituert hydroksypropylcellulose (H-HPC). L-HPC er ikke-ionisk, hvitt eller off-white pulver, luktfritt og smakløst, og er middels Ikke-giftige cellulosederivater som er ufarlige for menneskekroppen. Fordi L-HPC har et stort overflateareal og porøsitet, kan det raskt absorbere vann og svelle, og vannabsorpsjonsutvidelsen er 500-700%. Trenge inn i blodet, slik at det kan fremme frigjøringen av stoffet i flerlagstabletten og pelletkjernen, og forbedre den helbredende effekten betydelig.

I tabletter eller pellets hjelper tilsetning av L-HPC tablettkjernen (eller pelletkjernen) til å utvide seg for å generere indre kraft, som bryter belegglaget og frigjør stoffet i en puls. Forskerne brukte sulpiridhydroklorid, metoklopramidhydroklorid, diklofenaknatrium og nilvadipin som modellmedisiner, og lavsubstituert hydroksypropylcellulose (L-HPC) som desintegreringsmiddel. Forsøkene viste at tykkelsen på svellelaget bestemmer partikkelstørrelsen. forsinkelsestid.

Forskerne brukte antihypertensiva som studieobjekt. I forsøket var L-HPC tilstede i tablettene og kapslene, slik at de absorberer vann og deretter eroderer for å frigjøre stoffet raskt.

Forskerne brukte terbutalinsulfatpellets som et modelllegemiddel, og de foreløpige testresultatene viste at bruk av L-HPC som materiale i det indre belegglaget og tilsetning av passende SDS til det indre belegglaget kan oppnå den forventede pulsfrigjøringseffekten.

1.3 Etylcellulose (EC) og dens vandige dispersjon (ECD)

EC er en ikke-ionisk, vannuløselig cellulosealkyleter, som har egenskapene til kjemisk motstand, saltbestandighet, alkaliresistens og varmestabilitet, og har et bredt spekter av viskositet (molekylvekt) og god klesytelse, kan danne en belegglag med god seighet og er ikke lett å bære, noe som gjør det mye brukt i filmbelegg med langvarig og kontrollert frigjøring.

ECD er et heterogent system der etylcellulose er suspendert i et dispergeringsmiddel (vann) i form av små kolloidale partikler og har god fysisk stabilitet. En vannløselig polymer som fungerer som et poredannende middel brukes til å justere frigjøringshastigheten til ECD for å møte kravene til vedvarende medikamentfrigjøring for preparater med forsinket frigjøring.

EC er et ideelt materiale for fremstilling av ikke-vannløselige kapsler. Forskerne brukte diklormetan/absolutt etanol/etylacetat (4/0,8/0,2) som løsningsmiddel og EC (45cp) for å tilberede 11,5 % (w/v) EC-løsning, klargjøre EC-kapselkroppen og klargjøre den ikke-permeable EC-kapselen oppfyller kravene til oral pulsfrigjøring. Forskerne brukte teofyllin som et modelllegemiddel for å studere utviklingen av et flerfasepulssystem belagt med vandig dispersjon av etylcellulose. Resultatene viste at Aquacoat®-varianten i ECD var skjør og lett å bryte, noe som sikret at stoffet kunne frigjøres i en puls.

I tillegg studerte forskerne de pulskontrollerte frigjøringspelletene fremstilt med vandig etylcellulosedispersjon som ytre belegg. Når vektøkningen av det ytre belegglaget var 13 %, ble den kumulative medikamentfrigjøringen oppnådd med en tidsforsinkelse på 5 timer og en tidsforsinkelse på 1,5 timer. Mer enn 80 % av pulsfrigjøringseffekten.

02 Akrylharpiks

Akrylharpiks er en slags polymerforbindelse dannet ved kopolymerisering av akrylsyre og metakrylsyre eller deres estere i en viss andel. Den ofte brukte akrylharpiksen er Eudragit som handelsnavn, som har gode filmdannende egenskaper og har ulike typer som mageløselig E-type, enterisk-løselig L, S-type og vannuløselig RL og RS. Fordi Eudragit har fordelene med utmerket filmdannende ytelse og god kompatibilitet mellom ulike modeller, har den blitt mye brukt i filmbelegg, matrisepreparater, mikrosfærer og andre pulsfrigjøringssystemer.

Forskerne brukte nitrendipin som modellmedisin og Eudragit E-100 som et viktig hjelpestoff for å tilberede pH-sensitive pellets, og evaluerte deres biotilgjengelighet hos friske hunder. Resultatene av studien fant at den tredimensjonale strukturen til Eudragit E-100 gjør det mulig å frigjøre den raskt innen 30 minutter under sure forhold. Når pellets er på pH 1,2 er tidsforsinkelsen 2 timer, ved pH 6,4 er tidsforsinkelsen 2 timer, og ved pH 7,8 er tidsforsinkelsen 3 timer, noe som kan realisere administrering av kontrollert frigjøring i tarmkanalen.

Forskerne utførte forholdene 9:1, 8:2, 7:3 og 6:4 på de filmdannende materialene henholdsvis Eudragit RS og Eudragit RL, og fant ut at tidsforsinkelsen var 10 timer når forholdet var 9:1 , og tidsforsinkelsen var 10 timer når forholdet var 8:2. Tidsforsinkelsen er 7 timer klokken 2, tidsforsinkelsen klokken 7:3 er 5 timer, og tidsforsinkelsen klokken 6:4 er 2 timer; for porogenene Eudragit L100 og Eudragit S100, kan Eudragit L100 oppnå pulsformålet med 5 timers tidsforsinkelse i pH5-7-miljøet; 20 %, 40 % og 50 % av belegningsløsningen, ble det funnet at beleggløsningen inneholdende 40 % EudragitL100 kan møte tidsforsinkelseskravet; forholdene ovenfor kan oppnå formålet med en tidsforsinkelse på 5,1 timer ved pH 6,5 og en pulsfrigivelsestid på 3 timer.

03 Polyvinylpyrrolidon (PVP)

PVP er en ikke-ionisk vannløselig polymerforbindelse polymerisert fra N-vinylpyrrolidon (NVP). Den er delt inn i fire karakterer i henhold til dens gjennomsnittlige molekylvekt. Det uttrykkes vanligvis med K-verdi. Jo større viskositet, jo sterkere vedheft. PVP gel (pulver) har en sterk adsorpsjonseffekt på de fleste legemidler. Etter å ha kommet inn i magen eller blodet, på grunn av sin ekstremt høye hevelsesegenskap, frigjøres stoffet sakte. Det kan brukes som et utmerket middel for vedvarende frigjøring i PDDS.

Verapamil puls osmotisk tablett er en trelags tablett-osmotisk pumpe, det indre laget er laget av hydrofil polymer PVP som push-lag, og den hydrofile substansen danner en hydrofil gel når den møter vann, noe som forsinker frigjøring av medikamenter, får tidsforsinkelse, og presser Laget svulmer kraftig når det møter vann, og presser stoffet ut av frigjøringshullet, og det osmotiske trykkdrivstoffet er nøkkelen til formuleringens suksess.

Forskerne brukte verapamilhydroklorid-tabletter med kontrollert frigjøring som modellmedisiner, og brukte PVP S630 og PVP K90 med forskjellige viskositeter som beleggmaterialer med kontrollert frigjøring. Når filmvektøkningen er 8 %, er tidsforsinkelsen (tlag) for å nå in vitro-frigjøring 3-4 timer, og den gjennomsnittlige frigjøringshastigheten (Rt) er 20-26 mg/t.

04 Hydrogel

4.1. Alginsyre

Alginsyre er hvitt eller lysegult pulver, lukt- og smakløst, en naturlig cellulose som er uløselig i vann. Den milde sol-gel-prosessen og den gode biokompatibiliteten til alginsyre er egnet for å lage mikrokapsler som frigjør eller bygger inn medikamenter, proteiner og celler – en ny doseringsform i PDDS de siste årene.

Forskerne brukte dekstran som modellmedisin og kalsiumalginatgel som medikamentbærer for å lage et pulspreparat. Resultater Legemidlet med høy molekylvekt viste tidsforsinkelse-pulsfrigivelse, og tidsforsinkelsen kunne justeres av tykkelsen på beleggfilmen.

Forskerne brukte natriumalginat-kitosan for å danne mikrokapsler gjennom elektrostatisk interaksjon. Eksperimenter viser at mikrokapslene har god pH-respons, null-ordens frigjøring ved pH=12 og pulsfrigjøring ved pH=6,8. Frigjøringskurven Form S, kan brukes som en pH-responsiv pulserende formulering.

4.2. Polyakrylamid (PAM) og dets derivater

PAM og dets derivater er vannløselige høymolekylære polymerer, som hovedsakelig brukes i pulsfrigjøringssystemet. Den varmefølsomme hydrogelen kan reversibelt ekspandere og de-ekspandere (krympe) med endring av ytre temperatur, forårsaker en endring i permeabilitet, for derved å oppnå formålet med å kontrollere frigjøring av medikamenter.

Den mest studerte er N-isopropylakrylamid (NIPAAm) hydrogel, med et kritisk smeltepunkt (LCST) på 32°C. Når temperaturen er høyere enn LCST, krymper gelen, og løsningsmidlet i nettverksstrukturen presses ut, og frigjør en stor mengde medikamentholdig vandig løsning; når temperaturen er lavere enn LCST, kan gelen svelle på nytt, og temperaturfølsomheten til NPAm-gelen kan brukes til å justere svellingsoppførselen, gelstørrelsen, formen osv. for å oppnå presis "på-av" medikamentfrigjøringstemperatur og Medikamentfrigjøringshastighet termosensitiv hydrogel pulserende formulering med kontrollert frigjøring.

Forskerne brukte en kompositt av temperaturfølsom hydrogel (N-isopropylakrylamid) og superferric jerntetroksidpartikler som materiale. Nettverksstrukturen til hydrogelen endres, og akselererer dermed medikamentfrigjøringen og oppnår effekten av pulsfrigjøring.

05 andre kategorier

I tillegg til den utbredte bruken av tradisjonelle polymermaterialer som HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit og Surlease, har andre nye bærematerialer som lys, elektrisitet, magnetiske felt, ultralydbølger og nanofibre blitt kontinuerlig utviklet. For eksempel brukes det lydfølsomme liposomet som medikamentbærer av forskere, og tilsetning av ultralydbølger kan få en liten mengde gass i det lydfølsomme liposomet til å bevege seg, slik at stoffet kan frigjøres raskt. De elektrospunnede nanofibrene ble brukt av forskerne i TPPS og ChroB for å designe en firelags strukturmodell, og pulsutgivelsen kunne realiseres i det simulerte in vivo-miljøet som inneholder 500μg/ml protease, 50 mM saltsyre, pH 8,6.