Farmaceutische hulpstoffen met verlengde afgifte

01 Cellulose ether

Cellulose kan worden onderverdeeld in enkelvoudige ethers en gemengde ethers, afhankelijk van het type substituenten. Er is slechts één type substituent in een enkele ether, zoals methylcellulose (MC), ethylcellulose (EC), hydroxylpropylcellulose (HPC), enz.; er kunnen twee of meer substituenten in de gemengde ether voorkomen; gewoonlijk worden hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethylmethylcellulose (EMC), enz. gebruikt. De hulpstoffen die worden gebruikt in medicijnpreparaten met pulsafgifte worden vertegenwoordigd door gemengde ether-HPMC, enkele ether-HPC en EC, die vaak worden gebruikt als desintegratiemiddelen, zwelmiddelen, vertragers en filmcoatingmaterialen.

1.1 Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)

Vanwege de verschillende substitutiegraden van methoxy- en hydroxypropylgroepen wordt HPMC in het buitenland over het algemeen verdeeld in drie typen: K, E en F. Hiervan heeft de K-serie de hoogste hydratatiesnelheid en is geschikt als skeletmateriaal voor langdurige en gecontroleerde voorbereidingen voor vrijgave. Het is ook een pulsafgiftemiddel. Een van de meest gebruikte medicijndragers in farmaceutische preparaten. HPMC is een in water oplosbare niet-ionische cellulose-ether, wit poeder, smaakloos, geurloos en niet-giftig, en wordt zonder enige verandering in het menselijk lichaam uitgescheiden. Het is in principe onoplosbaar in heet water boven de 60°C en kan alleen maar opzwellen; wanneer de derivaten met verschillende viscositeiten in verschillende verhoudingen worden gemengd, is de lineaire relatie goed en kan de gevormde gel de waterdiffusie en de geneesmiddelafgifte effectief controleren.

HPMC is een van de meest gebruikte polymeermaterialen op basis van een door zwelling of erosie gecontroleerd geneesmiddelafgiftemechanisme in een pulsafgiftesysteem. Zwelling van de geneesmiddelafgifte is het bereiden van actieve farmaceutische ingrediënten in tabletten of pellets, en vervolgens een meerlaagse coating, de buitenste laag is een wateronoplosbare maar waterdoorlatende polymeercoating, de binnenste laag is een polymeer met zwelvermogen, wanneer de vloeistof in het water doordringt de binnenste laag zal zwelling druk genereren, en na een bepaalde tijd zal het medicijn opgezwollen zijn en gecontroleerd worden om het medicijn vrij te geven; terwijl het erosiemedicijn deel uitmaakt van het kerngeneesmiddelenpakket. Coating met in water onoplosbare of erosiepolymeren, waarbij de dikte van de coating wordt aangepast om de afgiftetijd van het geneesmiddel te controleren.

Sommige onderzoekers hebben de afgifte- en expansie-eigenschappen van tabletten op basis van hydrofiele HPMC onderzocht en ontdekten dat de afgiftesnelheid vijf keer langzamer is dan die van gewone tabletten en een aanzienlijke expansie vertoont.

Er is nog steeds een onderzoeker die pseudo-efedrinehydrochloride als modelmedicijn gebruikt, de droge coatingmethode toepast, een coatinglaag voorbereidt met HPMC met verschillende viscositeiten, de afgifte van het medicijn aanpast. De resultaten van in vivo experimenten toonden aan dat HPMC met lage viscositeit onder dezelfde dikte de piekconcentratie in 5 uur kon bereiken, terwijl HPMC met hoge viscositeit de piekconcentratie in ongeveer 10 uur bereikte. Dit suggereert dat wanneer HPMC als coatingmateriaal wordt gebruikt, de viscositeit ervan een groter effect heeft op het gedrag van geneesmiddelafgifte.

De onderzoekers gebruikten verapamilhydrochloride als modelgeneesmiddel om dubbelpulse drielaagse tabletkerntabletten te bereiden, en onderzochten verschillende doseringen HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w; 4M verwijst naar het effect van de viscositeit (4000 centipoise) op de tijdsvertraging. Uit de resultaten blijkt dat met de toename van de hoeveelheid HPMC K4M de tijdsvertraging wordt verlengd op 4 tot 5 uur Het gehalte is vastgesteld op 25%. Dit toont aan dat HPMC de afgifte van het kernmedicijn kan vertragen door te voorkomen dat het medicijn in contact komt met de vloeistof en een rol speelt bij gecontroleerde afgifte.

1.2 Hydroxypropylcellulose (HPC)

HPC kan worden onderverdeeld in laag-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose (L-HPC) en hoog-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose (H-HPC). L-HPC is een niet-ionisch, wit of gebroken wit poeder, geurloos en smaakloos, en is een medium niet-giftige cellulosederivaten die onschadelijk zijn voor het menselijk lichaam. Omdat L-HPC een groot oppervlak en een grote porositeit heeft, kan het snel water absorberen en opzwellen, en de waterabsorptie-expansie bedraagt ​​500-700%. Dringt door in het bloed, zodat het de afgifte van het medicijn in de meerlaagse tablet- en pelletkern kan bevorderen en het genezende effect aanzienlijk kan verbeteren.

In tabletten of pellets helpt het toevoegen van L-HPC de tabletkern (of pelletkern) uit te zetten, waardoor interne kracht wordt gegenereerd, waardoor de coatinglaag wordt verbroken en het medicijn in een puls vrijkomt. De onderzoekers gebruikten sulpiridehydrochloride, metoclopramidehydrochloride, diclofenacnatrium en nilvadipine als modelmedicijnen, en laag-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose (L-HPC) als desintegratiemiddel. Uit de experimenten bleek dat de dikte van de zwellaag bepalend is voor de deeltjesgrootte. vertragingstijd.

De onderzoekers gebruikten bloeddrukverlagende medicijnen als onderzoeksobject. In het experiment was L-HPC aanwezig in de tabletten en capsules, zodat ze water absorbeerden en vervolgens erodeerden om het medicijn snel vrij te geven.

De onderzoekers gebruikten terbutalinesulfaatpellets als modelgeneesmiddel en de voorlopige testresultaten toonden aan dat het gebruik van L-HPC als het materiaal van de binnenste coatinglaag en het toevoegen van geschikte SDS aan de binnenste coatinglaag het verwachte pulsafgifte-effect kan bereiken.

1.3 Ethylcellulose (EC) en de waterige dispersie ervan (ECD)

EC is een niet-ionische, in water onoplosbare cellulosealkylether, die de kenmerken heeft van chemische bestendigheid, zoutbestendigheid, alkalibestendigheid en hittestabiliteit, en een breed viscositeitsbereik (molecuulgewicht) en goede kledingprestaties heeft, een coatinglaag met goede taaiheid en is niet gemakkelijk te dragen, waardoor deze op grote schaal wordt gebruikt in filmcoating met langdurige en gecontroleerde afgifte van geneesmiddelen.

ECD is een heterogeen systeem waarin ethylcellulose wordt gesuspendeerd in een dispergeermiddel (water) in de vorm van kleine colloïdale deeltjes en een goede fysieke stabiliteit heeft. Een in water oplosbaar polymeer dat werkt als een porievormend middel wordt gebruikt om de afgiftesnelheid van de ECD aan te passen om te voldoen aan de vereisten van langdurige geneesmiddelafgifte voor preparaten met langdurige afgifte.

EC is een ideaal materiaal voor de bereiding van niet-wateroplosbare capsules. De onderzoekers gebruikten dichloormethaan/absolute ethanol/ethylacetaat (4/0,8/0,2) als oplosmiddel en EC (45cp) om een ​​11,5% (w/v) EC-oplossing te bereiden, het lichaam van de EC-capsule te bereiden en de niet-permeabele EC-capsule te bereiden. voldoen aan de eisen van orale pulsafgifte. De onderzoekers gebruikten theofylline als modelgeneesmiddel om de ontwikkeling van een meerfasig pulssysteem te bestuderen, bekleed met een waterige ethylcellulose-dispersie. De resultaten toonden aan dat de Aquacoat®-variant in ECD kwetsbaar en gemakkelijk te breken was, waardoor het medicijn in een mum van tijd kon worden vrijgegeven.

Daarnaast bestudeerden de onderzoekers de pellets met pulsgecontroleerde afgifte, bereid met een waterige ethylcellulose-dispersie als buitenste coatinglaag. Toen de gewichtstoename van de buitenste coatinglaag 13% bedroeg, werd de cumulatieve geneesmiddelafgifte bereikt met een tijdsvertraging van 5 uur en een tijdsvertraging van 1,5 uur. Meer dan 80% van het pulse-release-effect.

02 Acrylhars

Acrylhars is een soort polymeerverbinding die wordt gevormd door copolymerisatie van acrylzuur en methacrylzuur of hun esters in een bepaalde verhouding. De algemeen gebruikte acrylhars is Eudragit als handelsnaam, die goede filmvormende eigenschappen heeft en verschillende typen heeft, zoals in de maag oplosbaar E-type, enterisch oplosbaar L-, S-type en in water onoplosbare RL en RS. Omdat Eudragit de voordelen heeft van uitstekende filmvormende prestaties en goede compatibiliteit tussen verschillende modellen, wordt het op grote schaal gebruikt in filmcoating, matrixpreparaten, microsferen en andere pulsafgiftesystemen.

De onderzoekers gebruikten nitrendipine als modelgeneesmiddel en Eudragit E-100 als een belangrijke hulpstof om pH-gevoelige pellets te bereiden, en evalueerden hun biologische beschikbaarheid bij gezonde honden. Uit de resultaten van het onderzoek bleek dat de driedimensionale structuur van Eudragit E-100 het mogelijk maakt dat het onder zure omstandigheden snel binnen 30 minuten wordt vrijgegeven. Wanneer de pellets een pH van 1,2 hebben, is de tijdsvertraging 2 uur, bij pH 6,4 is de tijdsvertraging 2 uur en bij pH 7,8 is de tijdsvertraging 3 uur, waardoor toediening van gecontroleerde afgifte in het darmkanaal kan worden gerealiseerd.

De onderzoekers voerden de verhoudingen van 9:1, 8:2, 7:3 en 6:4 uit op respectievelijk de filmvormende materialen Eudragit RS en Eudragit RL, en ontdekten dat de tijdsvertraging 10 uur bedroeg terwijl de verhouding 9:1 was. , en de vertraging was 10 uur terwijl de verhouding 8:2 was. De vertraging is 7 uur op 2 uur, de vertraging op 7:3 is 5 uur en de vertraging op 6:4 is 2 uur; voor de porogenen Eudragit L100 en Eudragit S100 kan Eudragit L100 het pulsdoel van een vertraging van 5 uur bereiken in de pH5-7-omgeving; 20%, 40% en 50% van de coatingoplossing, bleek dat de coatingoplossing die 40% EudragitL100 bevat, aan de tijdvertragingsvereiste kan voldoen; Met bovenstaande omstandigheden kan het doel van een vertraging van 5,1 uur bij pH 6,5 en een pulsvrijgavetijd van 3 uur worden bereikt.

03 Polyvinylpyrrolidonen (PVP)

PVP is een niet-ionische, in water oplosbare polymeerverbinding gepolymeriseerd uit N-vinylpyrrolidon (NVP). Het is verdeeld in vier klassen op basis van het gemiddelde molecuulgewicht. Het wordt meestal uitgedrukt in de K-waarde. Hoe groter de viscositeit, hoe sterker de hechting. PVP-gel (poeder) heeft een sterk adsorptie-effect op de meeste geneesmiddelen. Nadat het medicijn in de maag of het bloed is terechtgekomen, wordt het vanwege de extreem hoge zwellingseigenschap langzaam vrijgegeven. Het kan worden gebruikt als een uitstekend middel voor langdurige afgifte bij PDDS.

Verapamil pulsosmotische tablet is een drielaagse tablet-osmotische pomp, de binnenlaag is gemaakt van hydrofiel polymeer PVP als duwlaag, en de hydrofiele substantie vormt een hydrofiele gel wanneer deze in contact komt met water, wat de afgifte van geneesmiddelen vertraagt, een vertraging verkrijgt en duwt De laag zwelt sterk wanneer deze in aanraking komt met water, waardoor het medicijn uit het vrijgavegat wordt geduwd, en het drijfgas onder osmotische druk is de sleutel tot het succes van de formulering.

De onderzoekers gebruikten verapamilhydrochloride-tabletten met gecontroleerde afgifte als modelmedicijnen, en gebruikten PVP S630 en PVP K90 met verschillende viscositeiten als coatingmaterialen met gecontroleerde afgifte. Wanneer de gewichtstoename van de film 8% bedraagt, bedraagt ​​de tijdsvertraging (tlag) om in vitro afgifte te bereiken 3-4 uur, en is de gemiddelde afgiftesnelheid (Rt) 20-26 mg/uur.

04 Hydrogel

4.1. Alginezuur

Alginezuur is een wit of lichtgeel poeder, geur- en smaakloos, een natuurlijke cellulose die onoplosbaar is in water. Het milde sol-gelproces en de goede biocompatibiliteit van alginezuur zijn geschikt voor het maken van microcapsules die medicijnen, eiwitten en cellen vrijgeven of inbedden – een nieuwe doseringsvorm in PDDS van de afgelopen jaren.

De onderzoekers gebruikten dextran als modelmedicijn en calciumalginaatgel als medicijndrager om een ​​pulspreparaat te maken. Resultaten Het medicijn met een hoog molecuulgewicht vertoonde vertraagde pulsafgifte, en de tijdvertraging kon worden aangepast aan de hand van de dikte van de coatingfilm.

De onderzoekers gebruikten natriumalginaat-chitosan om door middel van elektrostatische interactie microcapsules te vormen. Experimenten tonen aan dat de microcapsules een goede pH-gevoeligheid hebben, een nulde-orde afgifte bij pH=12 en pulsafgifte bij pH=6,8. De afgiftecurve Vorm S kan worden gebruikt als een pH-responsieve pulsatiele formulering.

4.2. Polyacrylamide (PAM) en zijn derivaten

PAM en zijn derivaten zijn in water oplosbare hoogmoleculaire polymeren, die voornamelijk worden gebruikt in het pulsafgiftesysteem. De warmtegevoelige hydrogel kan omkeerbaar uitzetten en de-expanderen (krimpen) met de verandering van de externe temperatuur, waardoor een verandering in de permeabiliteit ontstaat, waardoor het doel van het controleren van de geneesmiddelafgifte wordt bereikt.

De meest bestudeerde is N-isopropylacrylamide (NIPAAm) hydrogel, met een kritisch smeltpunt (LCST) van 32°C. Wanneer de temperatuur hoger is dan de LCST, krimpt de gel en wordt het oplosmiddel in de netwerkstructuur eruit geperst, waardoor een grote hoeveelheid geneesmiddelbevattende waterige oplossing vrijkomt; wanneer de temperatuur lager is dan LCST, kan de gel opnieuw opzwellen, en de temperatuurgevoeligheid van NPAAm-gel kan worden gebruikt om het zwelgedrag, de gelgrootte, de vorm, enz. aan te passen om een ​​nauwkeurige “aan-uit” geneesmiddelafgiftetemperatuur te bereiken en Snelheid van geneesmiddelafgifte, thermogevoelige hydrogel, pulsatiele formulering met gecontroleerde afgifte.

Als materiaal gebruikten de onderzoekers een composiet van temperatuurgevoelige hydrogel (N-isopropylacrylamide) en superferri-ijzertetroxidedeeltjes. De netwerkstructuur van de hydrogel wordt veranderd, waardoor de medicijnafgifte wordt versneld en het effect van pulsafgifte wordt verkregen.

05 andere categorieën

Naast het wijdverbreide gebruik van traditionele polymeermaterialen zoals HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit en Surlease, zijn er voortdurend andere nieuwe dragermaterialen zoals licht, elektriciteit, magnetische velden, ultrasone golven en nanovezels ontwikkeld. Zo wordt het sonisch gevoelige liposoom door onderzoekers gebruikt als medicijndrager, en kan de toevoeging van ultrasone golven een kleine hoeveelheid gas in het sonisch gevoelige liposoom in beweging brengen, waardoor het medicijn snel kan vrijkomen. De elektrogesponnen nanovezels werden door de onderzoekers van TPPS en ChroB gebruikt om een ​​vierlaags structuurmodel te ontwerpen, en de pulsafgifte kon worden gerealiseerd in de gesimuleerde in vivo omgeving met 500 vezels.μg/ml protease, 50 mM zoutzuur, pH 8,6.