Farmacinės ilgalaikio atpalaidavimo pagalbinės medžiagos

01 Celiuliozė eteris

Celiuliozė gali būti skirstoma į atskirus eterius ir mišrius eterius pagal pakaitų tipą. Viename eteryje yra tik vieno tipo pakaitalai, tokie kaip metilceliuliozė (MC), etilceliuliozė (EC), hidroksilpropilceliuliozė (HPC) ir kt.; mišriame eteryje gali būti du ar daugiau pakaitų, dažniausiai naudojami yra hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC), etilmetilceliuliozė (EMC) ir kt. Impulsinio atpalaidavimo vaistų preparatuose naudojamos pagalbinės medžiagos yra mišri eterio HPMC, vieno eterio HPC ir EC, kurie dažnai naudojami kaip dezintegrantai, brinkimo agentai, lėtintuvai ir plėvelės dengimo medžiagos.

1.1 Hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC)

Dėl skirtingo metoksi- ir hidroksipropilo grupių pakeitimo laipsnio HPMC užsienyje paprastai skirstomas į tris tipus: K, E ir F. Tarp jų K serija pasižymi didžiausiu hidratacijos greičiu ir yra tinkama kaip karkaso medžiaga, skirta ilgalaikiam ir kontroliuojamam poveikiui. išleidimo preparatai. Tai taip pat yra impulsų atpalaidavimo priemonė. Vienas iš dažniausiai naudojamų vaistų nešėjų farmaciniuose preparatuose. HPMC yra vandenyje tirpus nejoninis celiuliozės eteris, balti milteliai, beskoniai, bekvapiai ir netoksiški, išsiskiriantys žmogaus organizme nepakitę. Iš esmės jis netirpus karštame vandenyje, kurio temperatūra viršija 60°C ir gali tik išsipūsti; kai skirtingo klampumo jo dariniai sumaišomi skirtingomis proporcijomis, linijinis ryšys yra geras, o susidaręs gelis gali veiksmingai kontroliuoti vandens difuziją ir vaistų išsiskyrimą.

HPMC yra viena iš dažniausiai naudojamų polimerinių medžiagų, pagrįstų patinimu arba erozijos kontroliuojamu vaistų atpalaidavimo mechanizmu impulsinio atpalaidavimo sistemoje. Brinkančio vaisto atpalaidavimas – tai veikliųjų farmacinių ingredientų paruošimas į tabletes arba granules, o po to dengiamas daugiasluoksnis sluoksnis, išorinis sluoksnis yra vandenyje netirpi, bet vandeniui pralaidi polimerinė danga, vidinis sluoksnis yra polimeras, turintis brinkimo savybių, kai skystis prasiskverbia į vidinis sluoksnis, patinimas sukels spaudimą, o po tam tikro laiko vaistas bus patinęs ir kontroliuojamas, kad vaistas išsiskirtų; o eroziją atpalaiduojantis vaistas yra per pagrindinį vaisto paketą. Dengimas vandenyje netirpiais arba eroziniais polimerais, reguliuojant dangos storį, kad būtų kontroliuojamas vaisto išsiskyrimo laikas.

Kai kurie mokslininkai ištyrė tablečių, pagrįstų hidrofiliniu HPMC, išsiskyrimo ir išsiplėtimo ypatybes ir nustatė, kad atpalaidavimo greitis yra 5 kartus lėtesnis nei įprastų tablečių ir jis labai plečiasi.

Vis dar turi mokslininkas naudoti pseudoefedrino hidrochloridą kaip pavyzdinį vaistą, taikyti sauso dengimo metodą, paruošti sluoksnį su skirtingo klampumo HPMC, reguliuoti vaisto išsiskyrimą. In vivo eksperimentų rezultatai parodė, kad esant tokiam pačiam storiui, mažo klampumo HPMC didžiausią koncentraciją gali pasiekti per 5 valandas, o didelio klampumo HPMC didžiausią koncentraciją pasiekė maždaug per 10 valandų. Tai rodo, kad kai HPMC naudojamas kaip dangos medžiaga, jo klampumas turi didesnį poveikį vaisto išsiskyrimo elgsenai.

Tyrėjai naudojo verapamilio hidrochloridą kaip pavyzdinį vaistą, kad paruoštų dvigubo impulso trijų sluoksnių tabletės šerdies puodelius, ir ištyrė skirtingas HPMC K4M dozes (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, m/m; 4M nurodo klampos (4000 centipoise) įtaką laiko delsai. Rezultatai rodo, kad didėjant HPMC K4M kiekiui, laiko delsa pailgėja, taigi HPMC K4M Nustatyta, kad kiekis yra 25%. Tai rodo, kad HPMC gali sulėtinti pagrindinio vaisto išsiskyrimą, neleisdamas vaistui liestis su skysčiu ir atlikti kontroliuojamo atpalaidavimo vaidmenį.

1.2 Hidroksipropilceliuliozė (HPC)

HPC galima suskirstyti į mažai pakaitų hidroksipropilceliuliozę (L-HPC) ir daug pakaitų hidroksipropilceliuliozę (H-HPC). L-HPC yra nejoniniai, balti arba beveik balti milteliai, bekvapiai ir beskoniai, vidutiniai Netoksiški celiuliozės dariniai, nekenksmingi žmogaus organizmui. Kadangi L-HPC turi didelį paviršiaus plotą ir poringumą, jis gali greitai sugerti vandenį ir išsipūsti, o jo vandens absorbcijos plėtimosi greitis yra 500–700%. Prasiskverbia į kraują, todėl gali paskatinti vaisto išsiskyrimą daugiasluoksnėje tabletėje ir granulių šerdyje ir labai pagerinti gydomąjį poveikį.

Tabletėse arba granulėse pridėjus L-HPC, tabletės šerdis (arba granulių šerdis) išsiplės ir sukuria vidinę jėgą, kuri suardo dangos sluoksnį ir išskiria vaistą impulsu. Tyrėjai naudojo sulpirido hidrochloridą, metoklopramido hidrochloridą, natrio diklofenaką ir nilvadipiną kaip pavyzdinius vaistus, o mažai pakeistą hidroksipropilceliuliozę (L-HPC) kaip dezintegruojančią medžiagą. Eksperimentai parodė, kad brinkančio sluoksnio storis lemia dalelių dydį. vėlavimo laikas.

Tyrėjai naudojo antihipertenzinius vaistus kaip tyrimo objektą. Eksperimento metu L-HPC buvo tabletėse ir kapsulėse, todėl jos sugeria vandenį, o po to eroduoja, kad greitai išleistų vaistą.

Tyrėjai naudojo terbutalino sulfato granules kaip pavyzdinį vaistą, o preliminarūs bandymų rezultatai parodė, kad naudojant L-HPC kaip vidinio dangos sluoksnio medžiagą ir pridedant atitinkamą SDS į vidinį dangos sluoksnį, galima pasiekti laukiamą impulsų atpalaidavimo efektą.

1.3 Etilo celiuliozė (EC) ir jos vandeninė dispersija (ECD)

EC yra nejoninis, vandenyje netirpus celiuliozės alkilo eteris, turintis cheminio atsparumo, atsparumo druskoms, atsparumo šarmams ir karščio stabilumo charakteristikas, platų klampumo (molekulinės masės) ir gerų drabužių charakteristikų diapazoną, gali sudaryti dangos sluoksnis turi gerą kietumą ir nėra lengvai dėvimas, todėl jis plačiai naudojamas ilgalaikio ir kontroliuojamo vaistų atpalaidavimo plėvelėje.

ECD yra nevienalytė sistema, kurioje etilceliuliozė yra suspenduota disperguotoje (vandenyje) mažų koloidinių dalelių pavidalu ir turi gerą fizinį stabilumą. Vandenyje tirpus polimeras, veikiantis kaip poras formuojantis agentas, naudojamas reguliuoti ECD išsiskyrimo greitį, kad jis atitiktų ilgalaikio vaisto atpalaidavimo reikalavimus, taikomus ilgalaikio atpalaidavimo preparatams.

EC yra ideali medžiaga vandenyje netirpioms kapsulėms gaminti. Tyrėjai naudojo dichlormetaną/absoliutų etanolį/etilo acetatą (4/0,8/0,2) kaip tirpiklį ir EC (45 cp), kad paruoštų 11,5 % (m/v) EB tirpalą, paruoštų EC kapsulės korpusą ir paruoštų nepralaidžią EB kapsulę. atitinkantys oralinio pulso išleidimo reikalavimus. Tyrėjai naudojo teofiliną kaip pavyzdinį vaistą tirdami daugiafazės impulsų sistemos, padengtos etilceliuliozės vandenine dispersija, kūrimą. Rezultatai parodė, kad Aquacoat® veislė ECD buvo trapi ir lengvai sulaužoma, todėl vaistas galėjo išsiskirti pulsu.

Be to, mokslininkai ištyrė pulsuojamo atpalaidavimo granules, paruoštas naudojant etilceliuliozės vandeninę dispersiją kaip išorinį dangos sluoksnį. Kai išorinio dangos sluoksnio masė padidėjo 13%, kumuliacinis vaisto išsiskyrimas buvo pasiektas su 5 valandų ir 1, 5 valandos laiko delsa. Daugiau nei 80% pulso atpalaidavimo efekto.

02 Akrilo derva

Akrilo derva yra tam tikras polimero junginys, susidarantis kopolimerizuojant akrilo rūgštį ir metakrilo rūgštį arba jų esterius tam tikra proporcija. Dažniausiai naudojama akrilo derva yra prekinis pavadinimas Eudragit, kuri pasižymi geromis plėvelę formuojančiomis savybėmis ir turi įvairių tipų, tokių kaip skrandyje tirpus E tipas, žarnyne tirpus L, S tipas ir vandenyje netirpis RL ir RS. Kadangi Eudragit pasižymi puikiomis plėvelės formavimo savybėmis ir geru įvairių modelių suderinamumu, jis buvo plačiai naudojamas dengiant plėvele, ruošiant matricą, mikrosferose ir kitose impulsų išleidimo sistemose.

Tyrėjai naudojo nitrendipiną kaip pavyzdinį vaistą ir Eudragit E-100 kaip svarbią pagalbinę medžiagą pH jautrioms granulėms ruošti ir įvertino jų biologinį prieinamumą sveikiems šunims. Tyrimo rezultatai parodė, kad trimatė Eudragit E-100 struktūra leidžia jam greitai išsiskirti per 30 minučių rūgštinėmis sąlygomis. Kai granulės yra pH 1,2, laiko delsa yra 2 valandos, pH 6,4 - 2 valandos, o pH 7,8 - 3 valandos, o tai gali realizuoti kontroliuojamo atpalaidavimo vartojimą žarnyno trakte.

Tyrėjai taikė 9:1, 8:2, 7:3 ir 6:4 santykius atitinkamai su plėvelę formuojančiomis medžiagomis Eudragit RS ir Eudragit RL ir nustatė, kad laiko delsa buvo 10 valandų, kai santykis buvo 9:1. , o laiko delsa buvo 10h, kai santykis buvo 8:2. Laiko delsa yra 7 val. 2 val., laiko delsa 7:3 yra 5 val., o laiko delsa 6:4 yra 2 val. porogenams Eudragit L100 ir Eudragit S100, Eudragit L100 gali pasiekti pulso tikslą – 5h laiko delsą pH5-7 aplinkoje; 20%, 40% ir 50% dengimo tirpalo, buvo nustatyta, kad dangos tirpalas, kuriame yra 40% EudragitL100, gali atitikti laiko delsos reikalavimą; pirmiau nurodytomis sąlygomis galima pasiekti 5,1 valandos laiko delsą, kai pH yra 6,5, ir impulso išleidimo trukmę 3 valandas.

03 Polivinilpirolidonai (PVP)

PVP yra nejoninis vandenyje tirpus polimerinis junginys, polimerizuotas iš N-vinilpirolidono (NVP). Jis skirstomas į keturias klases pagal vidutinę molekulinę masę. Paprastai jis išreiškiamas K reikšme. Kuo didesnis klampumas, tuo stipresnis sukibimas. PVP gelis (milteliai) turi stiprų daugumos vaistų adsorbcijos poveikį. Patekęs į skrandį ar kraują, dėl itin didelės brinkinimo savybės vaistas išsiskiria lėtai. Jis gali būti naudojamas kaip puiki ilgalaikio atpalaidavimo priemonė PDDS.

Verapamilio impulsinė osmosinė tabletė yra trijų sluoksnių tabletės osmosinis siurblys, vidinis sluoksnis pagamintas iš hidrofilinio polimero PVP kaip stūmimo sluoksnis, o hidrofilinė medžiaga, kai ji susiduria su vandeniu, sudaro hidrofilinį gelį, kuris sulėtina vaisto išsiskyrimą, gauna laiko delsą ir stumia Sluoksnis stipriai išsipučia, kai susiduria su vandeniu, išstumdamas vaistą iš išleidimo angos, o osmosinio slėgio propelentas yra raktas į formulės sėkmę.

Tyrėjai naudojo verapamilio hidrochlorido kontroliuojamo atpalaidavimo tabletes kaip pavyzdinius vaistus, o kaip kontroliuojamo atpalaidavimo dangos medžiagas naudojo skirtingo klampumo PVP S630 ir PVP K90. Kai plėvelės svoris padidėja 8%, laiko delsa (tlag) pasiekti in vitro išsiskyrimą yra 3-4 valandos, o vidutinis išsiskyrimo greitis (Rt) yra 20-26 mg/val.

04 Hidrogelis

4.1. Algino rūgštis

Algino rūgštis yra balti arba šviesiai geltoni milteliai, bekvapiai ir beskoniai, natūrali vandenyje netirpi celiuliozė. Švelnus zolio gelio procesas ir geras algino rūgšties biologinis suderinamumas tinka gaminti mikrokapsules, kurios išskiria arba įterpia vaistus, baltymus ir ląsteles – pastaraisiais metais nauja PDDS dozavimo forma.

Tyrėjai naudojo dekstraną kaip pavyzdinį vaistą ir kalcio alginato gelį kaip vaisto nešiklį pulsiniam preparatui gaminti. Rezultatai Didelės molekulinės masės vaistas atpalaidavo impulsą, o laiko delsą buvo galima reguliuoti pagal dangos plėvelės storį.

Tyrėjai naudojo natrio alginatą-chitozaną, kad sudarytų mikrokapsules per elektrostatinę sąveiką. Eksperimentai rodo, kad mikrokapsulės turi gerą pH jautrumą, nulinės eilės atpalaidavimas, kai pH = 12, ir impulsinis atpalaidavimas, kai pH = 6,8. Išleidimo kreivė S forma gali būti naudojama kaip į pH reaguojanti pulsuojanti formulė.

4.2. Poliakrilamidas (PAM) ir jo dariniai

PAM ir jo dariniai yra vandenyje tirpūs didelės molekulinės masės polimerai, kurie daugiausia naudojami impulsų atpalaidavimo sistemoje. Karščiui jautrus hidrogelis gali grįžtamai plėstis ir išsiplėsti (susitraukti) keičiantis išorinei temperatūrai, sukeldamas pralaidumo pasikeitimą, taip siekdamas kontroliuoti vaistų išsiskyrimą.

Labiausiai ištirtas yra N-izopropilakrilamido (NIPAAm) hidrogelis, kurio kritinė lydymosi temperatūra (LCST) yra 32°C. Kai temperatūra yra aukštesnė už LCST, gelis susitraukia, o tinklo struktūroje išspaudžiamas tirpiklis, išskiriant didelį kiekį Vaistų turinčio vandeninio tirpalo; kai temperatūra yra žemesnė nei LCST, gelis gali vėl išsipūsti, o NPAAm gelio temperatūros jautrumas gali būti naudojamas tinimui, gelio dydžiui, formai ir tt reguliuoti, kad būtų pasiekta tiksli „įjungimo ir išjungimo“ vaisto išsiskyrimo temperatūra ir Vaisto atpalaidavimo greičio termojautri hidrogelio pulsuojančio kontroliuojamo atpalaidavimo formulė.

Tyrėjai kaip medžiagą panaudojo temperatūrai jautraus hidrogelio (N-izopropilakrilamido) ir superferrico geležies tetroksido dalelių kompozitą. Pakeičiama hidrogelio tinklinė struktūra, taip pagreitinant vaisto išsiskyrimą ir gaunamas impulsinio atpalaidavimo efektas.

05 kitos kategorijos

Be plačiai paplitusių tradicinių polimerinių medžiagų, tokių kaip HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit ir Surlease, nuolat buvo kuriamos kitos naujos nešiklio medžiagos, tokios kaip šviesa, elektra, magnetiniai laukai, ultragarso bangos ir nanopluoštai. Pavyzdžiui, garsui jautrią liposomą mokslininkai naudoja kaip vaistų nešiklį, o pridėjus ultragarso bangas garsui jautrioje liposomoje gali pasislinkti nedidelis dujų kiekis, todėl vaistas gali greitai išsiskirti. TPPS ir ChroB tyrėjai naudojo elektropintus nanopluoštus, kad sukurtų keturių sluoksnių struktūros modelį, o impulsų išleidimas galėjo būti realizuotas imituojamoje in vivo aplinkoje, kurioje yra 500μg/ml proteazė, 50 mM druskos rūgštis, pH 8,6.