제약 서방형 부형제

01 셀룰로오스 에테르

셀룰로오스는 치환기의 종류에 따라 단일 에테르와 혼합 에테르로 나눌 수 있습니다. 단일 에테르에는 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 하이드록실 프로필 셀룰로오스(HPC) 등과 같은 한 가지 유형의 치환기만 있습니다. 혼합 에테르에는 2개 이상의 치환기가 있을 수 있으며 일반적으로 사용되는 것은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 에틸 메틸 셀룰로오스(EMC) 등입니다. 펄스방출제 제제에 사용되는 부형제는 혼합에테르 HPMC, 단일에테르 HPC, EC 등으로 대표되며, 이들은 붕해제, 팽윤제, 지연제, 필름코팅제 등으로 많이 사용된다.

1.1 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)

메톡시 및 하이드록시프로필 그룹의 치환 정도가 다르기 때문에 HPMC는 일반적으로 해외에서 K, E 및 F의 세 가지 유형으로 구분됩니다. 그 중 K 시리즈는 수화 속도가 가장 빠르며 지속 및 제어를 위한 골격 재료로 적합합니다. 출시 준비. 또한 펄스 이형제이기도 합니다. 의약품 제조에 가장 일반적으로 사용되는 약물 전달체 중 하나입니다. HPMC는 수용성 비이온성 셀룰로오스 에테르로 백색분말로 무미, 무취, 무독성이며 인체 내에서 아무런 변화 없이 배설됩니다. 기본적으로 60도 이상의 뜨거운 물에는 녹지 않습니다.°C는 부풀기만 할 수 있습니다. 점도가 다른 유도체를 다른 비율로 혼합하면 선형 관계가 양호하고 형성된 겔이 효과적으로 물 확산과 약물 방출을 제어할 수 있습니다.

HPMC는 펄스 방출 시스템에서 팽창 또는 침식 제어 약물 방출 메커니즘을 기반으로 일반적으로 사용되는 고분자 재료 중 하나입니다. 팽윤성 약물 방출은 활성 의약품 성분을 정제 또는 펠릿으로 제조한 다음 다층 코팅으로, 외부 층은 수불용성이지만 투수성 폴리머 코팅, 내부 층은 팽윤 능력이 있는 폴리머로 액체가 침투할 때 내부 층, 부풀어 오르면 압력이 발생하고 일정 시간이 지나면 약물이 부풀어 오르고 약물을 방출하도록 제어됩니다. 침식 방출 약물은 핵심 약물 패키지를 통해 이루어집니다. 수불용성 또는 침식성 고분자로 코팅하고, 코팅 두께를 조절하여 약물 방출 시간을 조절합니다.

일부 연구자들은 친수성 HPMC를 기반으로 한 정제의 방출 및 팽창 특성을 조사한 결과, 방출 속도가 일반 정제보다 5배 느리고 상당한 팽창이 있음을 발견했습니다.

여전히 연구자들은 염산슈도에페드린을 모델약물로 사용하고, 건식코팅법을 채택하고, 점도가 다른 HPMC로 코팅층을 준비하고, 약품의 방출을 조절하는 등의 연구를 진행 중이다. 생체 내 실험 결과, 동일한 두께에서 저점도 HPMC는 5시간 만에 최고 농도에 도달한 반면, 고점도 HPMC는 약 10시간 만에 최고 농도에 도달한 것으로 나타났습니다. 이는 HPMC를 코팅재로 사용할 경우 점도가 약물 방출 거동에 더 중요한 영향을 미친다는 것을 의미합니다.

연구진은 염산베라파밀을 모델 약물로 사용하여 이중 펄스 3층 정제 코어 컵 정제를 제조하고 HPMC K4M의 다양한 투여량(15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w; 4M)을 조사했습니다. 점도(4000 센티푸아즈)가 타임랙에 미치는 영향을 말하며, HPMC K4M의 양이 증가할수록 타임랙이 4~5시간으로 설정되어 있어 HPMC K4M이 더 길어지는 것으로 나타났습니다. 이는 HPMC가 약물과 액제의 접촉을 방지하여 핵심 약물의 방출을 지연시키고 제어 방출 역할을 할 수 있음을 보여줍니다.

1.2 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)

HPC는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)와 고치환도 히드록시프로필셀룰로오스(H-HPC)로 나눌 수 있습니다. L-HPC는 비이온성 백색 또는 황백색의 분말로서 무취, 무미이며 인체에 무해한 중무독성 셀룰로오스 유도체입니다. L-HPC는 표면적과 다공성이 크기 때문에 물을 빠르게 흡수하고 팽윤할 수 있으며 흡수 팽창률은 500~700%입니다. 혈액에 침투하여 다층 정제 및 펠릿 코어에서 약물 방출을 촉진하고 치료 효과를 크게 향상시킬 수 있습니다.

정제나 펠릿제에 L-HPC를 첨가하면 정제핵(또는 펠렛핵)이 팽창하여 내부 힘이 발생하여 코팅층이 부서지고 펄스로 약물이 방출되는 데 도움이 됩니다. 연구진은 모델 약물로 설피리드염산염, 메토클로프라미드염산염, 디클로페낙나트륨, 닐바디핀을 사용했고, 붕해제로는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 사용했다. 실험은 팽윤층의 두께가 입자 크기를 결정한다는 것을 보여주었습니다. 지연 시간.

연구진은 연구 대상으로 항고혈압제를 사용했다. 실험에서 L-HPC는 정제와 캡슐제에 존재하여 물을 흡수한 후 침식되어 빠르게 약물을 방출하도록 되어 있었습니다.

연구진은 테르부탈린 황산염 펠렛을 모델 약물로 사용했으며, 예비 시험 결과 L-HPC를 내부 코팅층의 재료로 사용하고 내부 코팅층에 적절한 SDS를 첨가하면 기대되는 펄스 방출 효과를 얻을 수 있는 것으로 나타났습니다.

1.3 에틸셀룰로오스(EC) 및 그 수분산액(ECD)

EC는 비이온성, 수불용성 셀룰로오스 알킬 에테르로 내약품성, 내염성, 내알칼리성, 내열성 등의 특성을 가지며 점도(분자량) 범위가 넓고 우수한 의류 성능을 형성할 수 있습니다. 인성이 좋고 마모가 쉽지 않은 코팅층으로 인해 약물 지속 및 방출 제어 필름 코팅에 널리 사용됩니다.

ECD는 에틸 셀룰로오스가 작은 콜로이드 입자 형태로 분산제(물)에 현탁되어 있으며 물리적 안정성이 좋은 이종 시스템입니다. 기공형성제 역할을 하는 수용성 고분자는 서방형 제제의 서방출 요구사항을 충족시키기 위해 ECD의 방출속도를 조절하는데 사용됩니다.

EC는 비수용성 캡슐 제조에 이상적인 재료입니다. 연구진은 디클로로메탄/무수에탄올/에틸아세테이트(4/0.8/0.2)를 용매로 사용하고 EC(45cp)를 사용하여 11.5%(w/v) EC 용액을 제조하고 EC 캡슐 본체를 제조하며 비투과성 EC 캡슐을 제조했습니다. 경구 펄스 방출 요구 사항을 충족합니다. 연구진은 에틸 셀룰로오스 수성 분산액으로 코팅된 다중 위상 펄스 시스템의 개발을 연구하기 위해 테오필린을 모델 약물로 사용했습니다. 결과는 ECD의 Aquacoat® 품종이 깨지기 쉽고 부서지기 쉬우므로 약물이 펄스로 방출될 수 있음을 보여주었습니다.

또한, 연구진은 에틸셀룰로오스 수분산액을 외부 코팅층으로 사용하여 제조된 펄스 제어 방출 펠릿을 연구했습니다. 외부코팅층의 중량증가율이 13%일 때 5시간의 시간지연과 1.5시간의 시간지연으로 누적 약물방출이 이루어졌다. 맥박 방출 효과가 80% 이상입니다.

02 아크릴수지

아크릴 수지는 아크릴산과 메타크릴산 또는 이들의 에스테르를 일정 비율로 공중합하여 형성된 일종의 고분자 화합물입니다. 일반적으로 사용되는 아크릴 수지는 상품명으로 유드라짓(Eudragit)으로 필름 형성성이 좋고 위용성 E형, 장용성 L, S형, 수불용성 RL, RS 등 다양한 종류가 있다. Eudragit은 우수한 필름 형성 성능과 다양한 모델 간의 우수한 호환성이라는 장점을 갖고 있기 때문에 필름 코팅, 매트릭스 준비, 마이크로스피어 및 기타 펄스 방출 시스템에 널리 사용되었습니다.

연구자들은 니트렌디핀을 모델 약물로 사용하고 Eudragit E-100을 pH 민감성 펠릿을 제조하는 중요한 부형제로 사용하고 건강한 개에서 생체 이용률을 평가했습니다. 연구 결과, 유드라짓 E-100의 3차원 구조로 인해 산성 조건에서 30분 이내에 빠르게 방출되는 것으로 나타났다. 펠렛이 pH 1.2일 때 시차는 2시간, pH 6.4에서는 시차가 2시간, pH 7.8에서는 시차가 3시간으로 장내 제어 방출 투여를 실현할 수 있다.

연구진은 성막 물질인 Eudragit RS와 Eudragit RL에 대해 각각 9:1, 8:2, 7:3, 6:4의 비율을 수행한 결과, 비율이 9:1일 때 시간 지연이 10h인 ​​것을 확인했습니다. , 비율이 8:2일 때 시차는 10시간이었다. 2시에 시차는 7시간이고, 7시 3분에 시차가 5시간이고, 6시 4분에 시차가 2시간입니다. 포로겐 Eudragit L100 및 Eudragit S100의 경우 Eudragit L100은 pH5-7 환경에서 5시간 지연의 펄스 목적을 달성할 수 있습니다. 코팅 용액의 20%, 40% 및 50%, EudragitL100을 40% 함유한 코팅 용액은 시간 지연 요구 사항을 충족할 수 있는 것으로 나타났습니다. 위의 조건은 pH 6.5에서 5.1시간의 시간 지연과 3시간의 펄스 방출 시간이라는 목적을 달성할 수 있습니다.

03 폴리비닐피롤리돈(PVP)

PVP는 N-비닐피롤리돈(NVP)을 중합한 비이온성 수용성 고분자 화합물입니다. 평균분자량에 따라 4등급으로 나뉜다. 일반적으로 K값으로 표현됩니다. 점도가 높을수록 접착력이 강해집니다. PVP 젤(분말)은 대부분의 약물에 강력한 흡착 효과를 가지고 있습니다. 위나 혈액에 들어간 후에는 팽창성이 매우 높기 때문에 약물이 천천히 방출됩니다. PDDS에서 우수한 서방제로 사용할 수 있습니다.

베라파밀펄스삼투정은 3층정 삼투펌프로서 내층은 친수성 고분자 PVP를 푸쉬층으로 하여 친수성 물질이 물과 만나면 친수성 겔을 형성하여 약물방출을 지연시키고 시간지연을 획득하며, 밀기 층이 물과 만나면 강하게 부풀어 오르면서 약물을 방출구 밖으로 밀어내는 역할을 하는데, 삼투압 추진제가 제제 성공의 관건이다.

연구진은 염산베라파밀 서방정을 모델약물로 사용했고, 서방성 코팅물질로는 점도가 다른 PVP S630과 PVP K90을 사용했다. 필름 중량 증가가 8%일 때 시험관 내 방출에 도달하는 시간 지연(tlag)은 3~4시간이고 평균 방출 속도(Rt)는 20~26mg/h입니다.

04 하이드로겔

4.1. 알긴산

알긴산은 흰색 또는 담황색 분말로 무취, 무미하며 물에 녹지 않는 천연 셀룰로오스입니다. 알긴산의 온화한 졸-겔 공정과 우수한 생체적합성은 최근 몇 년간 PDDS의 새로운 제형인 약물, 단백질 및 세포를 방출하거나 내장하는 마이크로캡슐을 만드는 데 적합합니다.

연구진은 펄스 준비를 위해 모델 약물로 덱스트란을 사용하고 약물 운반체로 알긴산칼슘 젤을 사용했습니다. 결과 고분자량 약물은 시간지연-펄스 방출을 나타냈으며, 코팅막의 두께에 따라 시간지연을 조절할 수 있었다.

연구진은 정전기적 상호작용을 통해 마이크로캡슐을 형성하기 위해 알긴산나트륨-키토산을 사용했습니다. 실험에 따르면 마이크로캡슐은 우수한 pH 반응성, pH=12에서 0차 방출, pH=6.8에서 펄스 방출을 나타냅니다. 방출 곡선 형태 S는 pH 반응성 박동성 제제로 사용될 수 있습니다.

4.2. 폴리아크릴아미드(PAM) 및 그 유도체

PAM 및 그 유도체는 수용성 고분자 고분자로 펄스 방출 시스템에 주로 사용됩니다. 열에 민감한 하이드로겔은 외부 온도 변화에 따라 가역적으로 팽창 및 팽창(수축)하여 투과도에 변화를 주어 약물 방출 조절 목적을 달성합니다.

가장 많이 연구된 것은 임계 융점(LCST)이 32인 N-이소프로필아크릴아미드(NIPAAm) 하이드로겔입니다.°C. LCST보다 온도가 높아지면 겔이 수축하고 망상구조 내의 용매가 짜내어져 다량의 약물함유 수용액이 방출된다. 온도가 LCST보다 낮으면 겔이 다시 부풀어오를 수 있으며, NPAAm 겔의 온도 감도를 사용하여 팽윤 거동, 겔 크기, 모양 등을 조정하여 정확한 "온-오프" 약물 방출 온도와 약물 방출 속도 감열성 하이드로겔 박동성 제어 방출 제제.

연구진은 온도에 민감한 하이드로겔(N-이소프로필아크릴아미드)과 사산화철 입자의 복합체를 재료로 사용했습니다. 하이드로겔의 네트워크 구조가 변화되어 약물 방출이 가속화되고 펄스 방출 효과를 얻습니다.

05 기타 카테고리

HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit, Surlease 등 전통적인 고분자 소재의 폭넓은 활용 외에도 빛, 전기, 자기장, 초음파, 나노섬유 등 새로운 담체 소재가 지속적으로 개발되고 있습니다. 예를 들어, 음파 감응 리포솜은 연구자들이 약물 전달체로 사용하는데, 초음파를 첨가하면 음파 감응 리포솜에 있는 소량의 가스가 이동하여 약물이 빠르게 방출될 수 있습니다. 전기방사된 나노섬유는 TPPS와 ChroB 연구진이 4층 구조 모델을 설계하는 데 사용되었으며 펄스 방출은 500을 포함하는 시뮬레이션된 생체 내 환경에서 실현될 수 있었습니다.μg/ml 프로테아제, 50mM 염산, pH8.6.