医薬品徐放性賦形剤

01 セルロース エーテル

セルロースは置換基の種類により単一エーテルと混合エーテルに分けられます。単一のエーテルには、メチルセルロース (MC)、エチルセルロース (EC)、ヒドロキシルプロピルセルロース (HPC) などの置換基が 1 種類しかありません。混合エーテルには 2 つ以上の置換基が存在する可能性があり、一般的に使用されるのはヒドロキシプロピル メチル セルロース (HPMC)、エチル メチル セルロース (EMC) などです。パルス放出製剤に使用される賦形剤は、混合エーテル HPMC、単一エーテル HPC、EC に代表され、崩壊剤、膨潤剤、遅延剤、フィルムコーティング材としてよく使用されます。

1.1 ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)

HPMCはメトキシ基とヒドロキシプロピル基の置換度の違いにより、海外では一般にK、E、Fの3種類に分類されます。その中でもKシリーズは最も水和速度が速く、持続性や制御性の高い骨格材料として適しています。リリースの準備。パルスリリース剤でもあります。医薬品製剤で最も一般的に使用される薬物担体の 1 つ。 HPMCは水溶性の非イオン性セルロースエーテルで白色の粉末で、無味無臭、無毒であり、人体では変化せずに排泄されます。 60℃以上の熱水には基本的に溶けません。°C は膨らむだけです。異なる粘度の誘導体を異なる割合で混合すると、良好な直線関係が得られ、形成されたゲルは水の拡散と薬物の放出を効果的に制御できます。

HPMC は、パルス放出システムにおける膨潤または浸食制御の薬物放出メカニズムに基づいた、一般的に使用されるポリマー材料の 1 つです。膨潤性薬物放出は、医薬品有効成分を錠剤またはペレットに調製し、その後多層コーティングします。外層は水不溶性かつ透水性ポリマーコーティングであり、内層は液体が浸透すると膨潤する能力のあるポリマーです。内層の膨張により圧力が発生し、一定時間が経過すると薬物が膨張して制御され、薬物が放出されます。一方、浸食放出薬剤はコア薬剤パッケージを通過します。水不溶性または浸食ポリマーでコーティングし、コーティングの厚さを調整して薬物放出時間を制御します。

一部の研究者は、親水性HPMCをベースにした錠剤の放出および膨張特性を調査し、放出速度が通常の錠剤の5倍遅く、かなり膨張することを発見しました。

研究者は依然として塩酸プソイドエフェドリンをモデル薬剤として使用し、ドライコーティング法を採用し、異なる粘度のHPMCでコート層を準備し、薬剤の放出を調整する必要があります。 in vivo 実験の結果は、同じ厚さの下で、低粘度 HPMC は 5 時間でピーク濃度に達することができ、一方、高粘度 HPMC は約 10 時間でピーク濃度に達することを示しました。これは、HPMC がコーティング材料として使用される場合、その粘度が薬物放出挙動により大きな影響を与えることを示唆しています。

研究者らは、ダブルパルス三層錠剤コアカップ錠剤を調製するためのモデル薬物として塩酸ベラパミルを使用し、HPMC K4Mの異なる用量（15%、20%、25%、30%、35%、w/w、4M）を調査しました。タイムラグに対する粘度 (4000 センチポアズ) の影響を示します。結果は、HPMC K4M の量が増加すると、タイムラグが 4 ～ 5 時間に設定されることを示しています。これは、HPMC が薬物と液体の接触を防ぐことでコア薬物の放出を遅らせ、制御放出の役割を果たすことができることを示しています。

1.2 ヒドロキシプロピルセルロース (HPC)

HPC は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (L-HPC) と高置換度ヒドロキシプロピルセルロース (H-HPC) に分類できます。 L-HPC は非イオン性の白色またはオフホワイトの粉末で、無臭、無味で、人体に無害な中程度の無毒なセルロース誘導体です。 L-HPCは表面積と気孔率が大きいため、水を素早く吸収して膨潤し、吸水膨張率は500～700％となります。血液中に浸透するため、多層錠剤やペレットコア内の薬物の放出を促進し、治療効果を大幅に向上させます。

錠剤またはペレットでは、L-HPC を添加すると錠剤コア (またはペレットコア) が膨張して内力が発生し、コーティング層が破壊されて薬物がパルス的に放出されます。研究者らは塩酸スルピリド、塩酸メトクロプラミド、ジクロフェナクナトリウム、ニルバジピンをモデル薬剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）を崩壊剤として使用した。実験により、膨潤層の厚さが粒子サイズを決定することが示されました。ラグタイム。

研究者らは降圧薬を研究対象として使用した。実験では、錠剤とカプセルに L-HPC が存在するため、錠剤とカプセルは水を吸収し、その後侵食されて薬物が迅速に放出されます。

研究者らはモデル薬剤として硫酸テルブタリンペレットを使用し、予備試験の結果から、内側コーティング層の材料としてL-HPCを使用し、内側コーティング層に適切なSDSを添加することで、期待されるパルスリリース効果を達成できることが示された。

1.3 エチルセルロース（EC）およびその水分散液（ECD）

ECは、非イオン性の水不溶性セルロースアルキルエーテルであり、耐薬品性、耐塩性、耐アルカリ性、熱安定性などの特性を持ち、幅広い粘度（分子量）と優れた衣類性能を備えており、コーティング層は靭性に優れ、摩耗しにくいため、薬物の徐放性および制御放出性のフィルムコーティングに広く使用されています。

ECD は、エチルセルロースが小さなコロイド粒子の形で分散剤 (水) に懸濁されている不均一系であり、良好な物理的安定性を持っています。細孔形成剤として作用する水溶性ポリマーは、徐放性製剤の持続的な薬物放出の要件を満たすように ECD の放出速度を調整するために使用されます。

EC は、非水溶性カプセルの調製に理想的な材料です。研究者らは、溶媒としてジクロロメタン/無水エタノール/酢酸エチル (4/0.8/0.2) と EC (45cp) を使用して 11.5% (w/v) EC 溶液を調製し、EC カプセル本体を調製し、非透過性 EC カプセルを調製しました。口腔パルスリリースの要件を満たします。研究者らは、エチルセルロース水性分散液でコーティングされた多相パルスシステムの開発を研究するためのモデル薬物としてテオフィリンを使用しました。その結果、ECD の Aquacoat® 品種は壊れやすく、薬物がパルスで放出されることが確実であることがわかりました。

さらに、研究者らは、外側コーティング層としてエチルセルロース水分散液を使用して調製したパルス制御放出ペレットを研究した。外側コーティング層の重量増加が 13% の場合、累積薬物放出は 5 時間のタイムラグと 1.5 時間のタイムラグで達成されました。パルスリリース効果80％以上。

02 アクリル樹脂

アクリル樹脂は、アクリル酸とメタクリル酸またはそのエステルを一定の割合で共重合させた高分子化合物の一種です。一般的に使用されているアクリル樹脂は商品名オイドラギットで、造膜性に優れ、胃溶性のEタイプ、腸溶性のL、Sタイプ、水に不溶性のRL、RSなどの種類があります。 Eudragit は、優れた成膜性能とさまざまなモデル間での良好な互換性という利点を備えているため、フィルムコーティング、マトリックス調製、マイクロスフェアおよびその他のパルス放出システムに広く使用されています。

研究者らは、pH感受性ペレットを調製するためのモデル薬剤としてニトレンジピンを、重要な賦形剤としてオイドラギットE-100を使用し、健康な犬におけるその生物学的利用能を評価した。研究の結果、オイドラギット E-100 の三次元構造により、酸性条件下で 30 分以内に迅速に放出されることがわかりました。ペレットのｐＨ１．２ではタイムラグ２時間、ｐＨ６．４ではタイムラグ２時間、ｐＨ７．８ではタイムラグ３時間となり、腸管内での徐放性投与が実現できる。

研究者らは、膜形成材料オイドラギット RS とオイドラギット RL について、それぞれ 9:1、8:2、7:3、6:4 の比率を実行し、比率が 9:1 の場合、タイムラグが 10 時間であることを発見しました。 、比率が8:2の場合、タイムラグは10時間でした。 2時のタイムラグは7時間、7時3時のタイムラグは5時間、6時4時のタイムラグは2時間となります。ポロゲン Eudragit L100 および Eudragit S100 の場合、Eudragit L100 は pH5 ～ 7 の環境で 5 時間のタイムラグのパルス目的を達成できます。コーティング溶液の２０％、４０％、および５０％では、４０％のＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００を含むコーティング溶液がタイムラグ要件を満たすことができることが判明した。上記の条件は、pH 6.5 で 5.1 時間のタイムラグと 3 時間のパルスリリース時間の目的を達成できます。

03 ポリビニルピロリドン (PVP)

PVP は、N-ビニルピロリドン (NVP) を重合させた非イオン性の水溶性高分子化合物です。平均分子量に応じて4つのグレードに分けられます。通常はK値で表されます。粘度が高いほど粘着力が強くなります。 PVP ゲル（粉末）は、ほとんどの薬物に対して強力な吸着効果があります。胃や血液に入ると、非常に膨潤性が高いため、ゆっくりと放出されます。 PDDS における優れた徐放剤として使用できます。

ベラパミルパルス浸透圧錠は三層錠剤の浸透圧ポンプで、内層はプッシュ層として親水性ポリマーPVPで作られており、親水性物質は水と接触すると親水性ゲルを形成し、薬物放出を遅らせ、タイムラグを生じ、プッシュ 層は水に触れると強く膨潤し、薬剤を放出穴から押し出します。浸透圧推進剤が製剤の成功の鍵となります。

研究者らは、モデル薬剤として塩酸ベラパミル放出制御錠剤を使用し、放出制御コーティング材料として異なる粘度の PVP S630 と PVP K90 を使用しました。フィルム重量増加が 8% の場合、in vitro 放出に達するまでのタイムラグ (tlag) は 3 ～ 4 時間、平均放出速度 (Rt) は 20 ～ 26 mg/h です。

04 ハイドロゲル

4.1.アルギン酸

アルギン酸は白または淡黄色の粉末で、無味無臭で、水に不溶の天然セルロースです。アルギン酸の穏やかなゾルゲルプロセスと優れた生体適合性は、薬物、タンパク質、細胞を放出または包埋するマイクロカプセル（近年の PDDS の新しい剤形）の製造に適しています。

研究者らは、パルス製剤を作成するためのモデル薬物としてデキストランを、薬物担体としてアルギン酸カルシウムゲルを使用しました。結果:高分子量の薬物は時間差パルス放出を示し、その時間差はコーティング膜の厚さによって調整できた。

研究者らは、アルギン酸ナトリウムとキトサンを使用して、静電相互作用を通じてマイクロカプセルを形成しました。実験により、マイクロカプセルは良好な pH 応答性、pH = 12 でゼロ次放出、pH = 6.8 でパルス放出を示すことが示されました。放出曲線フォーム S は、pH 応答性のパルス製剤として使用できます。

4.2. ポリアクリルアミド（PAM）およびその誘導体

PAMおよびその誘導体は、主にパルスリリースシステムに使用される水溶性高分子ポリマーです。感熱性ヒドロゲルは、外部温度の変化に応じて可逆的に膨張および収縮し、透過性の変化を引き起こし、それによって薬物放出を制御するという目的を達成することができる。

最も研究されているのは、臨界融点 (LCST) が 32 の N-イソプロピルアクリルアミド (NIPAAm) ヒドロゲルです。°C. 温度がLCSTより高い場合、ゲルは収縮し、網目構造内の溶媒が絞り出され、多量の薬物を含む水溶液が放出されます。温度がLCSTより低い場合、ゲルは再膨潤する可能性があり、NPAAmゲルの温度感受性を使用して膨潤挙動、ゲルのサイズ、形状などを調整して、正確な「オン/オフ」薬物放出温度を達成し、薬物放出速度の熱感受性ヒドロゲルパルス制御放出製剤。

研究者らは、温度に敏感なヒドロゲル（N-イソプロピルアクリルアミド）と超四酸化鉄粒子の複合材料を材料として使用した。ハイドロゲルのネットワーク構造が変化することで薬物の放出が促進され、パルス放出の効果が得られます。

05 その他のカテゴリ

HPMC、CMS-Na、PVP、Eudragit、Surlease などの従来のポリマー材料の普及に加えて、光、電気、磁場、超音波、ナノファイバーなどの新しいキャリア材料も継続的に開発されています。たとえば、音波感受性リポソームは研究者によって薬物キャリアとして使用されており、超音波を加えると音波感受性リポソーム内の少量のガスが移動し、薬物を迅速に放出することができます。エレクトロスピニングされたナノファイバーは、TPPS と ChroB の研究者によって 4 層構造モデルを設計するために使用され、パルス放出は 500 個のナノファイバーを含む模擬生体内環境で実現できました。μg/ml プロテアーゼ、50mM 塩酸、pH 8.6。