חומרי עזר לשחרור מושהה

01 תאית אֶתֶר

ניתן לחלק תאית לאתרים בודדים ולאתרים מעורבים לפי סוג התחליפים. יש רק סוג אחד של תחליף באתר יחיד, כגון מתיל תאית (MC), תאית אתיל (EC), תאית הידרוקסיל פרופיל (HPC) וכו'; יכולים להיות שני תחליפים או יותר באתר המעורב, הנפוצים הם הידרוקסיפרופיל מתיל תאית (HPMC), אתיל מתיל תאית (EMC), וכו '. חומרי העזר המשמשים בתכשירי תרופות לשחרור דופק מיוצגים על ידי HPMC אתר מעורב, HPC אתר יחיד ו-EC, המשמשים לעתים קרובות כחומרי פירוק, חומרי התפיחה, מעכבים וחומרי ציפוי סרטים.

1.1 Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)

בשל דרגות ההחלפה השונות של קבוצות מתוקסי והידרוקסיפרופיל, HPMC מחולקת בדרך כלל לשלושה סוגים בחו"ל: K, E ו-F. ביניהם, לסדרת K יש את מהירות ההידרציה המהירה ביותר והיא מתאימה כחומר שלד עבור מתמשך ומבוקר הכנות לשחרור. זה גם חומר לשחרור דופק. אחד מנשאי התרופות הנפוצים ביותר בתכשירים פרמצבטיים. HPMC הוא אתר תאית לא-יוני מסיס במים, אבקה לבנה, חסר טעם, ריח ואינו רעיל, והוא מופרש ללא כל שינוי בגוף האדם. זה בעצם בלתי מסיס במים חמים מעל 60°ג ויכול רק להתנפח; כאשר נגזרותיו עם צמיגות שונות מעורבות בפרופורציות שונות, הקשר הליניארי טוב, והג'ל שנוצר יכול לשלוט ביעילות על פיזור מים ושחרור תרופות.

HPMC הוא אחד מהחומרים הפולימריים הנפוצים המבוססים על מנגנון שחרור תרופות מבוקר נפיחות או שחיקה במערכת שחרור הדופק. שחרור תרופת התפיחה הוא הכנת מרכיבים פרמצבטיים פעילים לטבליות או כדורים, ולאחר מכן ציפוי רב שכבתי, השכבה החיצונית היא ציפוי פולימרי בלתי מסיס במים אך חדיר למים, השכבה הפנימית היא פולימר עם יכולת התנפחות, כאשר הנוזל חודר לתוך השכבה הפנימית, נפיחות תיצור לחץ, ולאחר פרק זמן, התרופה תתנפח ותשלוט לשחרור התרופה; בעוד שתרופת שחרור השחיקה נמצאת דרך אריזת הליבה של התרופה. ציפוי עם פולימרים בלתי מסיסים במים או שחיקה, התאמת עובי הציפוי כדי לשלוט בזמן שחרור התרופה.

כמה חוקרים חקרו את מאפייני השחרור וההתפשטות של טבליות המבוססות על HPMC הידרופילי, ומצאו שקצב השחרור איטי פי 5 מזה של טבליות רגילות ובעל התרחבות ניכרת.

עדיין יש לחוקר להשתמש בפסאודואפדרין הידרוכלוריד כדגם רפואה, לאמץ שיטת ציפוי יבשה, להכין שכבת מעיל עם HPMC של צמיגות שונות, להתאים את שחרור התרופה. התוצאות של ניסויים in vivo הראו שתחת אותו עובי, HPMC בעל צמיגות נמוכה יכול להגיע לריכוז השיא תוך 5 שעות, בעוד HPMC בעל צמיגות גבוהה הגיע לריכוז השיא תוך כ-10 שעות. זה מצביע על כך שכאשר HPMC משמש כחומר ציפוי, לצמיגות שלו יש השפעה משמעותית יותר על התנהגות שחרור התרופה.

החוקרים השתמשו ב-verapamil hydrochloride כדגם תרופה להכנת טבליות כוס ליבת טבליות תלת-שכבתיות כפולות, וחקרו מינונים שונים של HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w; 4M מתייחס להשפעה של צמיגות (4000 centipoise) על פיגור הזמן התוצאות מראות שעם העלייה של כמות HPMC K4M, פיגור הזמן מוארך ל-4 עד 5 שעות, ולכן HPMC K4M התוכן נקבע ל-25%. זה מראה כי HPMC יכול לעכב את שחרור תרופת הליבה על ידי מניעת מגע של התרופה עם הנוזל ולמלא תפקיד בשחרור מבוקר.

1.2 Hydroxypropylcellulose (HPC)

ניתן לחלק את HPC לתאית הידרוקסיפרופיל נמוכה (L-HPC) ותאית הידרוקסיפרופיל בעלת תחליפים גבוהים (H-HPC). L-HPC היא אבקה לא יונית, לבנה או אוף-וויט, חסרת ריח וטעם, והיא בינונית נגזרות תאית לא רעילות שאינן מזיקות לגוף האדם. מכיוון של-L-HPC יש שטח פנים ונקבוביות גדולים, הוא יכול לספוג מים במהירות ולהתנפח, וקצב התרחבות ספיגת המים שלו הוא 500-700%. לחדור לתוך הדם, כך שהוא יכול לקדם את שחרור התרופה בטבליות הרב-שכבתיות ובליבת הכדורים, ולשפר מאוד את האפקט המרפא.

בטבליות או בכדורים, הוספת L-HPC עוזרת לליבה של הטאבלט (או הליבה של הכדור) להתרחב ליצירת כוח פנימי, אשר שובר את שכבת הציפוי ומשחרר את התרופה בפעימה. החוקרים השתמשו בסולפיריד הידרוכלוריד, מטוקלופרמיד הידרוכלוריד, דיקלופנק נתרן ונילבדיפין כתרופות מודל, ותאית הידרוקסיפרופיל נמוכה (L-HPC) כחומר הפירוק. הניסויים הראו שעובי השכבה המתנפחת קובע את גודל החלקיקים. זמן פיגור.

החוקרים השתמשו בתרופות להורדת לחץ דם כמושא המחקר. בניסוי, L-HPC היה קיים בטבליות ובקפסולות, כך שהם סופגים מים ואז נשחקים כדי לשחרר את התרופה במהירות.

החוקרים השתמשו בכדורי טרבוטלין סולפט כדגם של תרופה, ותוצאות הבדיקה הראשוניות הראו ששימוש ב-L-HPC כחומר של שכבת הציפוי הפנימית והוספת SDS מתאים לשכבת הציפוי הפנימית יכולה להשיג את אפקט שחרור הדופק הצפוי.

1.3 תאית אתיל (EC) ופיזור מימי שלה (ECD)

EC הוא אתר אלקיל תאית לא-יוני שאינו מסיס במים, בעל מאפיינים של עמידות כימית, עמידות למלח, עמידות אלקלי ויציבות חום, ובעל מגוון רחב של צמיגות (משקל מולקולרי) וביצועי לבוש טובים, יכול ליצור שכבת ציפוי בעלת קשיחות טובה ואינה קלה ללבישה, מה שהופך אותה לשימוש נרחב בציפוי סרט שחרור ממושך ומבוקר של תרופות.

ECD היא מערכת הטרוגנית שבה תאית אתיל תלויה בחומר מפיץ (מים) בצורה של חלקיקים קולואידים זעירים ובעלת יציבות פיזית טובה. פולימר מסיס במים הפועל כחומר יוצר נקבוביות משמש כדי להתאים את קצב השחרור של ה-ECD כדי לעמוד בדרישות של שחרור ממושך של תרופה עבור תכשירים לשחרור מושהה.

EC הוא חומר אידיאלי להכנת כמוסות שאינן מסיסות במים. החוקרים השתמשו בדיכלורומתאן/אתנול מוחלט/אתיל אצטט (4/0.8/0.2) כממס וב-EC (45cp) כדי להכין תמיסת EC 11.5% (w/v) , להכין את גוף הקפסולה של EC ולהכין את הקפסולה הלא חדירה של EC עמידה בדרישות של שחרור דופק אוראלי. החוקרים השתמשו בתיאופילין כדגם תרופה לחקר הפיתוח של מערכת פעימה רב-פאזית המצופה בפיזור מימי של תאית אתיל. התוצאות הראו שמגוון Aquacoat® ב-ECD היה שביר וקל לשבירה, מה שמבטיח שניתן לשחרר את התרופה בדופק.

בנוסף, החוקרים בחנו את כדורי השחרור מבוקר הדופק שהוכנו עם פיזור מימי אתיל תאית כשכבת הציפוי החיצונית. כאשר העלייה במשקל של שכבת הציפוי החיצונית הייתה 13%, שחרור התרופה המצטבר הושג בפיגור זמן של 5 שעות ופיגור זמן של 1.5 שעות. יותר מ-80% מהשפעת שחרור הדופק.

02 שרף אקרילי

שרף אקרילי הוא מעין תרכובת פולימר הנוצרת על ידי קופולימריזציה של חומצה אקרילית וחומצה מתאקרילית או אסטרים שלהם בפרופורציה מסוימת. השרף האקרילי הנפוץ הוא Eudragit כשמו המסחרי, בעל תכונות טובות ליצירת סרטים ויש לו סוגים שונים כגון E מסוג מסיס בקיבה, מסוג L, S מסוג S ו-RL ו-RS בלתי מסיסים במים. מכיוון של- Eudragit יש את היתרונות של ביצועים מעולים ליצירת סרט ותאימות טובה בין דגמים שונים, נעשה בו שימוש נרחב בציפוי סרטים, תכשירי מטריקס, מיקרוספרות ומערכות שחרור דופק אחרות.

החוקרים השתמשו בניטרנדיפין כדגם תרופה וב Eudragit E-100 כחומר עזר חשוב להכנת כדורים רגישים ל-pH, והעריכו את הזמינות הביולוגית שלהם בכלבים בריאים. תוצאות המחקר מצאו כי המבנה התלת מימדי של Eudragit E-100 מאפשר לו להשתחרר במהירות תוך 30 דקות בתנאים חומציים. כאשר הכדורים נמצאים ב-pH 1.2, פיגור הזמן הוא 2 שעות, ב-pH 6.4, פיגור הזמן הוא 2 שעות, וב-pH 7.8, פיגור הזמן הוא 3 שעות, מה שיכול לממש מתן שחרור מבוקר במערכת המעיים.

החוקרים ביצעו את היחסים של 9:1, 8:2, 7:3 ו-6:4 על החומרים יוצרי הסרט Eudragit RS ו- Eudragit RL בהתאמה, וגילו שפיגור הזמן היה 10 שעות כאשר היחס היה 9:1 , והפיגור היה 10 שעות כאשר היחס היה 8:2. פיגור הזמן הוא 7 שעות בשעה 2, פיגור הזמן בשעה 7:3 הוא 5 שעות, והפיגור בשעה 6:4 הוא 2 שעות; עבור הפורוגנים Eudragit L100 ו- Eudragit S100, Eudragit L100 יכולה להשיג את מטרת הדופק של פיגור זמן של 5 שעות בסביבת pH5-7; 20%, 40% ו-50% מתמיסת הציפוי, נמצא שתמיסת הציפוי המכילה 40% EudragitL100 יכולה לעמוד בדרישת פיגור הזמן; התנאים לעיל יכולים להשיג את המטרה של פיגור זמן של 5.1 שעות ב-pH 6.5 וזמן שחרור דופק של 3 שעות.

03 פוליוויניל פירולידונים (PVP)

PVP הוא תרכובת פולימר לא יונית מסיס במים, מפולמר מ-N-vinylpyrrolidon (NVP). הוא מחולק לארבע דרגות לפי משקלו המולקולרי הממוצע. זה מבוטא בדרך כלל על ידי ערך K. ככל שהצמיגות גדולה יותר, כך ההדבקה חזקה יותר. לג'ל PVP (אבקה) יש אפקט ספיחה חזק על רוב התרופות. לאחר כניסה לקיבה או לדם, עקב תכונת הנפיחות הגבוהה ביותר שלה, התרופה משתחררת באיטיות. זה יכול לשמש כחומר מצוין לשחרור ממושך ב-PDDS.

טבלית אוסמוטי Verapamil Pulse היא משאבה אוסמטית תלת-שכבתית של טבליות, השכבה הפנימית עשויה מפולימר הידרופילי PVP כשכבת הדחיפה, והחומר ההידרופילי יוצר ג'ל הידרופילי כשהוא פוגש מים, אשר מעכב את שחרור התרופה, מקבל השהיית זמן, וכן דוחף השכבה מתנפחת חזק כאשר היא נתקלת במים, דוחפת את התרופה מחוץ לחור השחרור, והדחף בלחץ האוסמוטי הוא המפתח להצלחת התכשיר.

החוקרים השתמשו בטבליות וראפמיל הידרוכלוריד בשחרור מבוקר כדוגמת תרופות, והשתמשו ב-PVP S630 ו-PVP K90 עם צמיגות שונות כחומרי ציפוי בשחרור מבוקר. כאשר העלייה במשקל הסרט היא 8%, משך הזמן (tlag) להגיע לשחרור במבחנה הוא 3-4 שעות, וקצב השחרור הממוצע (Rt) הוא 20-26 מ"ג/שעה.

04 הידרוג'ל

4.1. חומצה אלגינית

חומצה אלגינית היא אבקה לבנה או צהובה בהירה, חסרת ריח וטעם, תאית טבעית שאינה מסיסה במים. תהליך הסול-ג'ל המתון והתאימות הביולוגית הטובה של חומצה אלגית מתאימים לייצור מיקרוקפסולות המשחררות או מטביעות תרופות, חלבונים ותאים - צורת מינון חדשה ב-PDDS בשנים האחרונות.

החוקרים השתמשו בדקסטראן כדגם של תרופה ובג'ל סידן אלגינט כנשא תרופה להכנת תכשיר דופק. תוצאות התרופה בעלת משקל מולקולרי גבוה הציגה שחרור זמן-פיגור-דופק, וניתן היה להתאים את פיגור הזמן לפי עובי סרט הציפוי.

החוקרים השתמשו בנתרן אלגינט-צ'יטוסן ליצירת מיקרוקפסולות באמצעות אינטראקציה אלקטרוסטטית. ניסויים מראים שלמיקרוקפסולות היענות pH טובה, שחרור מסדר אפס ב-pH=12 ושחרור הדופק ב-pH=6.8. עקומת השחרור Form S, יכולה לשמש כניסוח פועם המגיב ל-pH.

4.2. פוליאקרילאמיד (PAM) ונגזרותיו

PAM ונגזרותיו הם פולימרים גבוהים מולקולריים מסיסים במים, המשמשים בעיקר במערכת שחרור הדופק. ההידרוג'ל הרגיש לחום יכול להתרחב ולהתרחב (להתכווץ) באופן הפיך עם שינוי הטמפרטורה החיצונית, ולגרום לשינוי בחדירות, ובכך להשיג את המטרה של שליטה בשחרור התרופה.

הנחקר ביותר הוא הידרוג'ל N-isopropylacrylamide (NIPAAm), עם נקודת התכה קריטית (LCST) של 32°ג. כאשר הטמפרטורה גבוהה מה-LCST, הג'ל מתכווץ, והממס במבנה הרשת נסחט החוצה, ומשחרר כמות גדולה של תמיסה מימית המכילה תרופה; כאשר הטמפרטורה נמוכה מ-LCST, הג'ל יכול להתנפח מחדש, וניתן להשתמש ברגישות הטמפרטורה של ג'ל NPAm כדי להתאים את התנהגות הנפיחות, גודל הג'ל, צורתו וכו' כדי להשיג טמפרטורת שחרור תרופה מדוייקת "על-כיבוי". קצב שחרור של תרופה תרמו רגיש של הידרוג'ל פורמולציה בשחרור מבוקר פועם.

החוקרים השתמשו בחומר מרוכב של הידרוג'ל רגיש לטמפרטורה (N-isopropylacrylamide) וחלקיקי טטרוקסיד סופר-פררי. מבנה הרשת של ההידרוג'ל משתנה, ובכך מאיץ את שחרור התרופה ומקבל את ההשפעה של שחרור הדופק.

05 קטגוריות אחרות

בנוסף לשימוש הנרחב בחומרים פולימריים מסורתיים כגון HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit ו-Surlease, פותחו ברציפות חומרים נשא חדשים אחרים כגון אור, חשמל, שדות מגנטיים, גלים קוליים וננו-סיבים. לדוגמא, הליפוזום הרגיש לקול משמש כנושא תרופה על ידי חוקרים, ותוספת של גלים אולטרסאונדים יכולה לגרום לכמות קטנה של גז בליפוזום הרגיש לקול לזוז, כך שהתרופה יכולה להשתחרר במהירות. הננו-סיבים האלקטרו-ספויים שימשו את החוקרים ב-TPPS ו-ChroB לתכנון מודל מבנה ארבע-שכבתי, וניתן היה לממש את שחרור הפולס בסביבה המדומה ב-vivo המכילה 500μגרם/מ"ל פרוטאז, 50 מ"מ חומצה הידרוכלורית, pH8.6.