Eccipienti farmaceutici a rilascio prolungato

01 Cellulosa etere

La cellulosa può essere divisa in eteri singoli ed eteri misti a seconda del tipo di sostituenti. Esiste un solo tipo di sostituente in un singolo etere, come metilcellulosa (MC), etilcellulosa (EC), idrossipropilcellulosa (HPC), ecc.; possono esserci due o più sostituenti nell'etere misto, comunemente usati sono idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), etilmetilcellulosa (EMC), ecc. Gli eccipienti utilizzati nelle preparazioni di farmaci a rilascio di impulsi sono rappresentati da HPMC a etere misto, HPC a etere singolo ed EC, che sono spesso utilizzati come disintegranti, agenti rigonfianti, ritardanti e materiali di rivestimento della pellicola.

1.1 Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC)

A causa dei diversi gradi di sostituzione dei gruppi metossi e idrossipropile, all'estero l'HPMC è generalmente diviso in tre tipi: K, E e F. Tra questi, la serie K ha la velocità di idratazione più rapida ed è adatta come materiale di scheletro per sostenute e controllate preparativi per il rilascio. È anche un agente di rilascio degli impulsi. Uno dei trasportatori di farmaci più comunemente utilizzati nelle preparazioni farmaceutiche. HPMC è un etere di cellulosa non ionico solubile in acqua, polvere bianca, insapore, inodore e non tossico e viene escreto senza alcun cambiamento nel corpo umano. È sostanzialmente insolubile in acqua calda superiore a 60°C e può solo gonfiarsi; quando i suoi derivati ​​con viscosità diverse vengono miscelati in proporzioni diverse, la relazione lineare è buona e il gel formato può controllare efficacemente la diffusione dell'acqua e il rilascio del farmaco.

HPMC è uno dei materiali polimerici comunemente utilizzati basato sul meccanismo di rilascio del farmaco controllato dal rigonfiamento o dall'erosione nel sistema di rilascio a impulsi. Il rilascio del farmaco rigonfiante serve per preparare gli ingredienti farmaceutici attivi in ​​compresse o pellet, quindi rivestimento multistrato, lo strato esterno è un rivestimento polimerico insolubile in acqua ma permeabile all'acqua, lo strato interno è un polimero con capacità di rigonfiamento, quando il liquido penetra dentro lo strato interno, il gonfiore genererà pressione e, dopo un periodo di tempo, il farmaco sarà gonfio e controllato per rilasciare il farmaco; mentre il farmaco per il rilascio dell'erosione avviene attraverso il pacchetto farmaceutico principale. Rivestimento con polimeri insolubili in acqua o di erosione, regolazione dello spessore del rivestimento per controllare il tempo di rilascio del farmaco.

Alcuni ricercatori hanno studiato le caratteristiche di rilascio ed espansione delle compresse a base di HPMC idrofila e hanno scoperto che la velocità di rilascio è 5 volte più lenta di quella delle compresse normali e presenta un'espansione considerevole.

I ricercatori devono ancora utilizzare la pseudoefedrina cloridrato come medicinale modello, adottare il metodo di rivestimento a secco, preparare lo strato di rivestimento con HPMC di diverse viscosità, regolare il rilascio del medicinale. I risultati degli esperimenti in vivo hanno mostrato che con lo stesso spessore, l'HPMC a bassa viscosità poteva raggiungere la concentrazione di picco in 5 ore, mentre l'HPMC ad alta viscosità raggiungeva la concentrazione di picco in circa 10 ore. Ciò suggerisce che quando l’HPMC viene utilizzato come materiale di rivestimento, la sua viscosità ha un effetto più significativo sul comportamento di rilascio del farmaco.

I ricercatori hanno utilizzato verapamil cloridrato come farmaco modello per preparare compresse con nucleo a tre strati e doppio impulso e hanno studiato diversi dosaggi di HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, p/p; 4M si riferisce all'effetto della viscosità (4000 centipoise) sull'intervallo di tempo. I risultati mostrano che con l'aumento della quantità di HPMC K4M, l'intervallo di tempo viene prolungato. L'intervallo di tempo è impostato su 4-5 ore, quindi HPMC K4M il contenuto è determinato essere del 25%. Ciò dimostra che HPMC può ritardare il rilascio del farmaco principale impedendo al farmaco di entrare in contatto con il liquido e svolgere un ruolo nel rilascio controllato.

1.2 Idrossipropilcellulosa (HPC)

L'HPC può essere suddiviso in idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (L-HPC) e idrossipropilcellulosa ad alta sostituzione (H-HPC). L-HPC è una polvere non ionica, bianca o biancastra, inodore e insapore ed è un derivato della cellulosa medio non tossico che è innocuo per il corpo umano. Poiché L-HPC ha un'ampia superficie e porosità, può assorbire rapidamente acqua e gonfiarsi e il suo tasso di espansione dell'assorbimento d'acqua è del 500-700%. Penetra nel sangue, in modo da favorire il rilascio del farmaco nella compressa multistrato e nel nucleo del pellet e migliorare notevolmente l'effetto curativo.

Nelle compresse o nei pellet, l'aggiunta di L-HPC aiuta il nucleo della compressa (o il nucleo del pellet) ad espandersi per generare una forza interna, che rompe lo strato di rivestimento e rilascia il farmaco in un impulso. I ricercatori hanno utilizzato sulpiride cloridrato, metoclopramide cloridrato, diclofenac sodico e nilvadipina come farmaci modello e idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (L-HPC) come agente disintegrante. Gli esperimenti hanno dimostrato che lo spessore dello strato rigonfiante determina la dimensione delle particelle. tempo di ritardo.

I ricercatori hanno utilizzato farmaci antipertensivi come oggetto di studio. Nell'esperimento, L-HPC era presente nelle compresse e nelle capsule, in modo che assorbano acqua e poi si erodano per rilasciare rapidamente il farmaco.

I ricercatori hanno utilizzato pellet di terbutalina solfato come farmaco modello e i risultati dei test preliminari hanno mostrato che l’utilizzo di L-HPC come materiale dello strato di rivestimento interno e l’aggiunta di SDS appropriato allo strato di rivestimento interno possono ottenere l’effetto di rilascio dell’impulso previsto.

1.3 Etilcellulosa (EC) e sua dispersione acquosa (ECD)

EC è un etere alchilico di cellulosa non ionico, insolubile in acqua, che ha le caratteristiche di resistenza chimica, resistenza al sale, resistenza agli alcali e stabilità al calore e ha un'ampia gamma di viscosità (peso molecolare) e buone prestazioni di abbigliamento, può formare un strato di rivestimento con buona tenacità e non facile da indossare, il che lo rende ampiamente utilizzato nei rivestimenti con film a rilascio prolungato e controllato di farmaci.

L'ECD è un sistema eterogeneo in cui l'etilcellulosa è sospesa in un disperdente (acqua) sotto forma di minuscole particelle colloidali e ha una buona stabilità fisica. Un polimero idrosolubile che agisce come agente che forma pori viene utilizzato per regolare la velocità di rilascio dell'ECD per soddisfare i requisiti di rilascio prolungato del farmaco per le preparazioni a rilascio prolungato.

EC è un materiale ideale per la preparazione di capsule non idrosolubili. I ricercatori hanno utilizzato diclorometano/etanolo assoluto/acetato di etile (4/0,8/0,2) come solvente ed EC (45cp) per preparare una soluzione EC all'11,5% (p/v), preparare il corpo della capsula EC e preparare la capsula EC non permeabile soddisfare i requisiti del rilascio dell'impulso orale. I ricercatori hanno utilizzato la teofillina come farmaco modello per studiare lo sviluppo di un sistema di impulsi multifase rivestito con dispersione acquosa di etilcellulosa. I risultati hanno mostrato che la varietà Aquacoat® nell'ECD era fragile e facile da rompere, garantendo che il farmaco potesse essere rilasciato in un impulso.

Inoltre, i ricercatori hanno studiato i pellet a rilascio controllato a impulsi preparati con dispersione acquosa di etilcellulosa come strato di rivestimento esterno. Quando l'aumento di peso dello strato di rivestimento esterno è stato del 13%, il rilascio cumulativo del farmaco è stato ottenuto con un intervallo di tempo di 5 ore e un intervallo di tempo di 1,5 ore. Oltre l'80% dell'effetto di rilascio dell'impulso.

02 Resina acrilica

La resina acrilica è un tipo di composto polimerico formato dalla copolimerizzazione di acido acrilico e acido metacrilico o dei loro esteri in una certa proporzione. La resina acrilica comunemente usata è Eudragit come nome commerciale, che ha buone proprietà filmogene e ha vari tipi come il tipo E solubile in stomaco, il tipo L, il tipo S enterico solubile e RL e RS insolubili in acqua. Poiché Eudragit presenta i vantaggi di eccellenti prestazioni di formazione della pellicola e di buona compatibilità tra vari modelli, è stato ampiamente utilizzato nel rivestimento di pellicole, nelle preparazioni di matrici, nelle microsfere e in altri sistemi di rilascio di impulsi.

I ricercatori hanno utilizzato la nitrendipina come farmaco modello e l’Eudragit E-100 come importante eccipiente per preparare pellet sensibili al pH e hanno valutato la loro biodisponibilità in cani sani. I risultati dello studio hanno rilevato che la struttura tridimensionale di Eudragit E-100 ne consente il rilascio rapido entro 30 minuti in condizioni acide. Quando i pellet sono a pH 1,2, l'intervallo di tempo è di 2 ore, a pH 6,4, l'intervallo di tempo è di 2 ore e a pH 7,8, l'intervallo di tempo è di 3 ore, il che può realizzare una somministrazione a rilascio controllato nel tratto intestinale.

I ricercatori hanno calcolato i rapporti di 9:1, 8:2, 7:3 e 6:4 rispettivamente sui materiali filmogeni Eudragit RS e Eudragit RL e hanno scoperto che il ritardo era di 10 ore quando il rapporto era 9:1 e l'intervallo di tempo era di 10 ore quando il rapporto era 8:2. L'intervallo di tempo è di 7 ore alle 2, l'intervallo di tempo a 7:3 è 5 ore e l'intervallo di tempo a 6:4 è 2 ore; per i porogeni Eudragit L100 ed Eudragit S100, Eudragit L100 può raggiungere lo scopo dell'impulso di 5 ore di ritardo nell'ambiente pH5-7; 20%, 40% e 50% della soluzione di rivestimento, si è riscontrato che la soluzione di rivestimento contenente il 40% di EudragitL100 può soddisfare il requisito di intervallo di tempo; le condizioni di cui sopra possono raggiungere lo scopo di un ritardo di 5,1 ore a pH 6,5 e un tempo di rilascio dell'impulso di 3 ore.

03 Polivinilpirrolidoni (PVP)

Il PVP è un composto polimerico solubile in acqua non ionico polimerizzato da N-vinilpirrolidone (NVP). È diviso in quattro gradi in base al suo peso molecolare medio. Di solito è espresso dal valore K. Maggiore è la viscosità, più forte è l'adesione. Il gel PVP (polvere) ha un forte effetto di adsorbimento sulla maggior parte dei farmaci. Dopo essere entrato nello stomaco o nel sangue, a causa della sua proprietà di gonfiore estremamente elevata, il farmaco viene rilasciato lentamente. Può essere utilizzato come eccellente agente a rilascio prolungato nel PDDS.

La compressa osmotica a impulsi di Verapamil è una pompa osmotica per compresse a tre strati, lo strato interno è costituito da polimero idrofilo PVP come strato di spinta e la sostanza idrofila forma un gel idrofilo quando incontra l'acqua, che ritarda il rilascio del farmaco, ottiene un ritardo e spinge Lo strato si gonfia fortemente quando incontra l'acqua, spingendo il farmaco fuori dal foro di rilascio, e la pressione osmotica del propellente è la chiave del successo della formulazione.

I ricercatori hanno utilizzato compresse a rilascio controllato di verapamil cloridrato come farmaci modello e hanno utilizzato PVP S630 e PVP K90 con diverse viscosità come materiali di rivestimento a rilascio controllato. Quando l'aumento di peso della pellicola è dell'8%, il ritardo (tlag) per raggiungere il rilascio in vitro è di 3-4 ore e la velocità di rilascio media (Rt) è di 20-26 mg/h.

04 Idrogel

4.1. Acido alginico

L'acido alginico è una polvere bianca o giallo chiaro, inodore e insapore, una cellulosa naturale insolubile in acqua. Il delicato processo sol-gel e la buona biocompatibilità dell’acido alginico sono adatti per produrre microcapsule che rilasciano o incorporano farmaci, proteine ​​e cellule – una nuova forma di dosaggio nella PDDS negli ultimi anni.

I ricercatori hanno utilizzato il destrano come farmaco modello e il gel di alginato di calcio come vettore del farmaco per preparare una preparazione a base di impulsi. Risultati Il farmaco ad alto peso molecolare ha mostrato un rilascio di impulsi ritardati e il ritardo può essere regolato dallo spessore della pellicola di rivestimento.

I ricercatori hanno utilizzato l'alginato di sodio-chitosano per formare microcapsule attraverso l'interazione elettrostatica. Gli esperimenti mostrano che le microcapsule hanno una buona reattività al pH, rilascio di ordine zero a pH=12 e rilascio di impulsi a pH=6,8. La curva di rilascio Forma S può essere utilizzata come formulazione pulsatile sensibile al pH.

4.2. Poliacrilammide (PAM) e suoi derivati

Il PAM e i suoi derivati ​​sono polimeri ad alto peso molecolare idrosolubili, utilizzati principalmente nel sistema di rilascio degli impulsi. L'idrogel termosensibile può espandersi e de-espandersi (restringersi) in modo reversibile con il cambiamento della temperatura esterna, provocando un cambiamento nella permeabilità, raggiungendo così lo scopo di controllare il rilascio del farmaco.

Il più studiato è l'idrogel N-isopropilacrilammide (NIPAAm), con un punto di fusione critico (LCST) di 32°C. Quando la temperatura è superiore all'LCST, il gel si restringe e il solvente nella struttura a rete viene espulso, rilasciando una grande quantità di soluzione acquosa contenente il farmaco; quando la temperatura è inferiore a LCST, il gel può rigonfiarsi e la sensibilità alla temperatura del gel NPAAm può essere utilizzata per regolare il comportamento di rigonfiamento, la dimensione del gel, la forma, ecc. per ottenere una precisa temperatura di rilascio del farmaco "on-off" e Formulazione a rilascio controllato pulsatile di idrogel termosensibile con velocità di rilascio del farmaco.

I ricercatori hanno utilizzato come materiale un composito di idrogel sensibile alla temperatura (N-isopropilacrilammide) e particelle di tetrossido di ferro superferrico. La struttura reticolare dell'idrogel viene modificata, accelerando così il rilascio del farmaco e ottenendo l'effetto del rilascio a impulsi.

05 altre categorie

Oltre all’uso diffuso di materiali polimerici tradizionali come HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit e Surlease, sono stati continuamente sviluppati altri nuovi materiali portanti come luce, elettricità, campi magnetici, onde ultrasoniche e nanofibre. Ad esempio, il liposoma sensibile agli ultrasuoni viene utilizzato dai ricercatori come trasportatore di farmaci e l'aggiunta di onde ultrasoniche può far muovere una piccola quantità di gas nel liposoma sensibile agli ultrasuoni, in modo che il farmaco possa essere rilasciato rapidamente. Le nanofibre elettrofilate sono state utilizzate dai ricercatori di TPPS e ChroB per progettare un modello di struttura a quattro strati e il rilascio dell'impulso potrebbe essere realizzato nell'ambiente simulato in vivo contenente 500μg/ml di proteasi, acido cloridrico 50 mM, pH 8,6.