Farmaceutske pomoćne tvari s produljenim otpuštanjem

01 Celuloza eter

Celuloza se prema vrsti supstituenata može podijeliti na jednostruke etere i miješane etere. Postoji samo jedan tip supstituenta u jednom eteru, kao što je metil celuloza (MC), etil celuloza (EC), hidroksil propil celuloza (HPC), itd.; mogu postojati dva ili više supstituenata u miješanom eteru, obično se koriste hidroksipropil metil celuloza (HPMC), etil metil celuloza (EMC) itd. Pomoćne tvari koje se koriste u pripravcima lijekova s ​​pulsnim otpuštanjem predstavljene su miješanim eterom HPMC, jednostrukim eterom HPC i EC, koji se često koriste kao sredstva za raspadanje, sredstva za bubrenje, usporivači i materijali za oblaganje filma.

1.1 hidroksipropilmetilceluloza (HPMC)

Zbog različitih stupnjeva supstitucije metoksi i hidroksipropilnih skupina, HPMC se općenito dijeli u tri vrste u inozemstvu: K, E i F. Među njima, serija K ima najveću brzinu hidratacije i prikladna je kao materijal kostura za održivu i kontroliranu pripreme za oslobađanje. Također je sredstvo za oslobađanje pulsa. Jedan od najčešće korištenih nosača lijekova u farmaceutskim pripravcima. HPMC je u vodi topljivi neionski celulozni eter, bijeli prah, bez okusa, mirisa i netoksičan, a izlučuje se bez ikakvih promjena u ljudskom tijelu. U osnovi je netopljiv u vrućoj vodi iznad 60°C i može samo nabubriti; kada se njegovi derivati ​​različitih viskoziteta miješaju u različitim omjerima, linearni odnos je dobar, a formirani gel može učinkovito kontrolirati difuziju vode i otpuštanje lijeka.

HPMC je jedan od često korištenih polimernih materijala koji se temelji na mehanizmu otpuštanja lijeka kontroliranog bubrenja ili erozije u sustavu pulsnog otpuštanja. Oslobađanje lijeka koje bubri je priprema aktivnih farmaceutskih sastojaka u tablete ili pelete, a zatim višeslojna prevlaka, vanjski sloj je polimerna prevlaka netopljiva u vodi, ali vodopropusna, unutarnji sloj je polimer sa sposobnošću bubrenja, kada tekućina prodre u unutarnjeg sloja, oticanje će stvarati pritisak, a nakon određenog vremena, lijek će biti natečen i kontrolirano oslobađanje lijeka; dok je lijek za oslobađanje od erozije kroz paket osnovnih lijekova. Premazivanje polimerima netopivim u vodi ili erozijskim polimerima, podešavanje debljine premaza za kontrolu vremena otpuštanja lijeka.

Neki su istraživači istraživali karakteristike otpuštanja i ekspanzije tableta temeljenih na hidrofilnom HPMC-u i otkrili da je brzina otpuštanja 5 puta sporija od one kod običnih tableta i ima značajnu ekspanziju.

Još uvijek mora istraživač koristiti pseudoefedrin hidroklorid kao model lijeka, usvojiti metodu suhog premazivanja, pripremiti sloj premaza s HPMC različitih viskoziteta, prilagoditi otpuštanje lijeka. Rezultati in vivo pokusa pokazali su da pod istom debljinom HPMC niske viskoznosti može postići vršnu koncentraciju za 5 sati, dok HPMC visoke viskoznosti dostiže vršnu koncentraciju za oko 10 sati. Ovo sugerira da kada se HPMC koristi kao materijal za oblaganje, njegova viskoznost ima značajniji učinak na ponašanje otpuštanja lijeka.

Istraživači su upotrijebili verapamil hidroklorid kao model lijeka za pripremu dvostruko pulsirajućih troslojnih tableta s jezgrom i čašicom te su istraživali različite doze HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w; 4M). odnosi se na učinak viskoznosti (4000 centipoaza) na vremenski odmak. Rezultati pokazuju da se s povećanjem količine HPMC K4M produljuje vremenski odmak od 4 do 5 sati, tako da HPMC K4M sadržaj je određen na 25 %. Ovo pokazuje da HPMC može odgoditi otpuštanje osnovnog lijeka sprječavanjem kontakta lijeka s tekućinom i igrati ulogu u kontroliranom otpuštanju.

1.2 Hidroksipropilceluloza (HPC)

HPC se može podijeliti na nisko supstituiranu hidroksipropil celulozu (L-HPC) i visoko supstituiranu hidroksipropil celulozu (H-HPC). L-HPC je neionski, bijeli ili prljavo bijeli prah, bez mirisa i okusa, srednje netoksični derivat celuloze koji je bezopasan za ljudsko tijelo. Budući da L-HPC ima veliku površinu i poroznost, može brzo apsorbirati vodu i nabubriti, a njegova stopa apsorpcije vode je 500-700%. Prodire u krv, tako da može pospješiti oslobađanje lijeka u višeslojnoj tableti i jezgri pelete i uvelike poboljšati ljekoviti učinak.

U tabletama ili peletama, dodavanje L-HPC pomaže jezgri tablete (ili jezgri pelete) da se proširi kako bi se stvorila unutarnja sila, koja razbija sloj ovojnice i otpušta lijek u pulsu. Istraživači su koristili sulpirid hidroklorid, metoklopramid hidroklorid, diklofenak natrij i nilvadipin kao modelne lijekove i nisko supstituiranu hidroksipropil celulozu (L-HPC) kao sredstvo za dezintegraciju. Pokusi su pokazali da debljina sloja koji bubri određuje veličinu čestica. vrijeme kašnjenja.

Istraživači su kao predmet istraživanja koristili antihipertenzivne lijekove. U eksperimentu je L-HPC bio prisutan u tabletama i kapsulama, tako da su apsorbirale vodu, a zatim erodirale i brzo otpustile lijek.

Istraživači su upotrijebili kuglice terbutalin sulfata kao model lijeka, a preliminarni rezultati ispitivanja pokazali su da se upotrebom L-HPC kao materijala unutarnjeg premaznog sloja i dodavanjem odgovarajućeg SDS unutarnjem premaznom sloju može postići očekivani učinak otpuštanja pulsa.

1.3 Etil celuloza (EC) i njezina vodena disperzija (ECD)

EC je neionski, u vodi netopljivi celulozni alkil eter, koji ima karakteristike kemijske otpornosti, otpornosti na soli, otpornosti na alkalije i toplinske stabilnosti, te ima širok raspon viskoznosti (molekularne težine) i dobre karakteristike odjeće, može formirati sloj premaza s dobrom žilavošću i nije ga lako nositi, što ga čini naširoko korištenim u filmskom premazu s produljenim i kontroliranim otpuštanjem lijeka.

ECD je heterogeni sustav u kojem je etil celuloza suspendirana u disperzantu (voda) u obliku sitnih koloidnih čestica i ima dobru fizičku stabilnost. Polimer topiv u vodi koji djeluje kao sredstvo za stvaranje pora koristi se za prilagodbu brzine otpuštanja ECD-a kako bi se zadovoljili zahtjevi produljenog otpuštanja lijeka za pripravke s produljenim otpuštanjem.

EC je idealan materijal za pripremu kapsula netopivih u vodi. Istraživači su koristili diklorometan/apsolutni etanol/etil acetat (4/0,8/0,2) kao otapalo i EC (45 cp) za pripremu 11,5% (w/v) otopine EC, pripremu tijela EC kapsule i pripremu nepropusne EC kapsule ispunjavanje zahtjeva za oralno otpuštanje pulsa. Istraživači su koristili teofilin kao model lijeka za proučavanje razvoja višefaznog pulsnog sustava obloženog vodenom disperzijom etil celuloze. Rezultati su pokazali da je varijanta Aquacoat® u ECD-u krhka i lako se lomi, osiguravajući da se lijek može otpustiti u pulsu.

Osim toga, istraživači su proučavali kuglice s pulsno kontroliranim otpuštanjem pripremljene s vodenom disperzijom etil celuloze kao vanjskim premaznim slojem. Kada je povećanje težine vanjskog sloja prevlake bilo 13%, kumulativno otpuštanje lijeka postignuto je s vremenskim odmakom od 5 sati i vremenskim odmakom od 1,5 h. Više od 80% učinka otpuštanja pulsa.

02 Akrilna smola

Akrilna smola je vrsta polimernog spoja koji nastaje kopolimerizacijom akrilne kiseline i metakrilne kiseline ili njihovih estera u određenom omjeru. Uobičajeno korištena akrilna smola je Eudragit kao njezin trgovački naziv, koja ima dobra svojstva stvaranja filma i ima različite vrste kao što su želudačno topljivi E tip, enterički topljivi L, S tip i netopivi u vodi RL i RS. Budući da Eudragit ima prednosti izvrsnih performansi oblikovanja filma i dobre kompatibilnosti među različitim modelima, naširoko se koristi u premazima filmom, pripremama matrica, mikrosferama i drugim sustavima za oslobađanje pulsa.

Istraživači su koristili nitrendipin kao model lijeka i Eudragit E-100 kao važnu pomoćnu tvar za pripremu pH-osjetljivih peleta, te su procijenili njihovu bioraspoloživost kod zdravih pasa. Rezultati istraživanja otkrili su da trodimenzionalna struktura Eudragita E-100 omogućuje njegovo brzo oslobađanje unutar 30 minuta u kiselim uvjetima. Kada su pelete na pH 1,2, vremenski odmak je 2 sata, na pH 6,4, vremenski odmak je 2 sata, a na pH 7,8, vremenski odmak je 3 sata, što može ostvariti davanje kontroliranog oslobađanja u intestinalnom traktu.

Istraživači su proveli omjere 9:1, 8:2, 7:3 i 6:4 na materijalima koji stvaraju film Eudragit RS i Eudragit RL, te su otkrili da je vremenski odmak bio 10 sati kada je omjer bio 9:1 , a vremenski odmak je bio 10h kada je omjer bio 8:2. Vremenski odmak je 7h kod 2, vremenski odmak kod 7:3 je 5h, a vremenski odmak kod 6:4 je 2h; za porogene Eudragit L100 i Eudragit S100, Eudragit L100 može postići svrhu pulsa od 5 sati vremenskog odmaka u okolišu pH5-7; 20%, 40% i 50% otopine za oblaganje, utvrđeno je da otopina za oblaganje koja sadrži 40% EudragitL100 može ispuniti zahtjev vremenskog odmaka; gornji uvjeti mogu postići svrhu vremenskog odmaka od 5,1 h pri pH 6,5 i vrijeme otpuštanja pulsa od 3 sata.

03 Polivinilpirolidoni (PVP)

PVP je neionski polimerni spoj topljiv u vodi polimeriziran iz N-vinilpirolidona (NVP). Podijeljen je u četiri stupnja prema prosječnoj molekularnoj težini. Obično se izražava vrijednošću K. Što je veća viskoznost, to je jače prianjanje. PVP gel (prah) ima jak adsorpcijski učinak na većinu lijekova. Nakon ulaska u želudac ili krv, zbog izrazito velikog svojstva bubrenja, lijek se sporo oslobađa. Može se koristiti kao izvrsno sredstvo za produženo oslobađanje u PDDS-u.

Verapamil pulsno osmotska tableta je troslojna osmotska pumpa tablete, unutarnji sloj je napravljen od hidrofilnog polimera PVP kao potisnog sloja, a hidrofilna tvar stvara hidrofilni gel kada se susretne s vodom, što usporava otpuštanje lijeka, dobiva vremenski odmak i gura Sloj snažno bubri kada naiđe na vodu, gurajući lijek iz otvora za otpuštanje, a pogonski plin osmotskog tlaka ključ je uspjeha formulacije.

Istraživači su koristili tablete s kontroliranim otpuštanjem verapamil hidroklorida kao modele lijekova, a koristili su PVP S630 i PVP K90 s različitim viskozitetima kao materijale za oblaganje s kontroliranim otpuštanjem. Kada je povećanje težine filma 8%, vremenski odmak (tlag) za postizanje in vitro otpuštanja je 3-4 sata, a prosječna brzina otpuštanja (Rt) je 20-26 mg/h.

04 Hidrogel

4.1. Alginska kiselina

Alginska kiselina je bijeli ili svijetložuti prah, bez mirisa i okusa, prirodna celuloza netopljiva u vodi. Blagi sol-gel proces i dobra biokompatibilnost alginske kiseline prikladni su za izradu mikrokapsula koje oslobađaju ili ugrađuju lijekove, proteine ​​i stanice – novi oblik doziranja u PDDS-u posljednjih godina.

Istraživači su koristili dekstran kao model lijeka i kalcijev alginatni gel kao nosač lijeka za izradu pripravka pulsa. Rezultati Lijek visoke molekularne težine pokazao je otpuštanje pulsa s vremenskim odmakom, a vremenski se odmak mogao prilagoditi debljinom filma prevlake.

Istraživači su koristili natrijev alginat-kitozan za formiranje mikrokapsula putem elektrostatske interakcije. Eksperimenti pokazuju da mikrokapsule imaju dobar pH odziv, otpuštanje nultog reda pri pH=12 i pulsno otpuštanje pri pH=6,8. Krivulja otpuštanja oblika S može se koristiti kao pulsirajuća formulacija koja reagira na pH.

4.2. Poliakrilamid (PAM) i njegovi derivati

PAM i njegovi derivati ​​su visokomolekularni polimeri topljivi u vodi, koji se uglavnom koriste u sustavu pulsnog otpuštanja. Hidrogel osjetljiv na toplinu može se reverzibilno širiti i deekspandirati (skupljati) s promjenom vanjske temperature, uzrokujući promjenu propusnosti, čime se postiže svrha kontroliranja otpuštanja lijeka.

Najviše je proučavan N-izopropilakrilamid (NIPAAm) hidrogel, s kritičnom talištem (LCST) od 32°C. Kada je temperatura viša od LCST, gel se skuplja, a otapalo u mrežnoj strukturi se istiskuje, oslobađajući veliku količinu vodene otopine koja sadrži lijek; kada je temperatura niža od LCST, gel može ponovno nabubriti, a temperaturna osjetljivost NPAAm gela može se koristiti za podešavanje ponašanja bubrenja, veličine gela, oblika itd. kako bi se postigla precizna "on-off" temperatura otpuštanja lijeka i Termoosjetljiva hidrogel formulacija s kontroliranim otpuštanjem brzine otpuštanja lijeka.

Istraživači su kao materijal koristili kompozit temperaturno osjetljivog hidrogela (N-izopropilakrilamida) i čestica superferičnog željeznog tetroksida. Mrežasta struktura hidrogela se mijenja, čime se ubrzava otpuštanje lijeka i dobiva učinak pulsnog otpuštanja.

05 ostale kategorije

Uz široku upotrebu tradicionalnih polimernih materijala kao što su HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit i Surlease, kontinuirano se razvijaju i drugi novi materijali kao nosioci svjetlosti, elektriciteta, magnetskih polja, ultrazvučnih valova i nanovlakana. Na primjer, istraživači koriste liposom osjetljiv na zvuk kao nosač lijeka, a dodavanje ultrazvučnih valova može pokrenuti malu količinu plina u liposomu osjetljivom na zvuk, tako da se lijek može brzo osloboditi. Istraživači u TPPS-u i ChroB-u upotrijebili su elektropredena nanovlakna za dizajn modela četveroslojne strukture, a otpuštanje pulsa moglo bi se realizirati u simuliranom in vivo okruženju koje sadrži 500μg/ml proteaze, 50 mM solne kiseline, pH 8,6.