Excipients pharmaceutiques à libération prolongée

01 Cellulose éther

La cellulose peut être divisée en éthers simples et éthers mixtes selon le type de substituants. Il n'existe qu'un seul type de substituant dans un seul éther, tel que la méthylcellulose (MC), l'éthylcellulose (EC), l'hydroxypropylcellulose (HPC), etc. ; il peut y avoir deux substituants ou plus dans l'éther mixte, couramment utilisés sont l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), l'éthylméthylcellulose (EMC), etc. Les excipients utilisés dans les préparations médicamenteuses à libération pulsée sont représentés par l'éther mixte HPMC, l'éther simple HPC et l'EC, qui sont souvent utilisés comme désintégrants, agents gonflants, retardateurs et matériaux de pelliculage.

1.1 Hydroxypropylméthylcellulose (HPMC)

En raison des différents degrés de substitution des groupes méthoxy et hydroxypropyle, le HPMC est généralement divisé en trois types à l'étranger : K, E et F. Parmi eux, la série K a la vitesse d'hydratation la plus rapide et convient comme matériau de squelette pour une hydratation soutenue et contrôlée. les préparatifs de libération. C'est également un agent de libération d'impulsions. L’un des supports de médicaments les plus couramment utilisés dans les préparations pharmaceutiques. HPMC est un éther de cellulose non ionique soluble dans l'eau, une poudre blanche, insipide, inodore et non toxique, et il est excrété sans aucun changement dans le corps humain. Il est fondamentalement insoluble dans l'eau chaude au-dessus de 60°C et ne peut que gonfler ; lorsque ses dérivés de différentes viscosités sont mélangés dans des proportions différentes, la relation linéaire est bonne et le gel formé peut contrôler efficacement la diffusion de l'eau et la libération du médicament.

Le HPMC est l'un des matériaux polymères couramment utilisés, basé sur un mécanisme de libération de médicament contrôlé par le gonflement ou l'érosion dans un système de libération par impulsions. La libération de médicaments gonflants consiste à préparer des ingrédients pharmaceutiques actifs en comprimés ou en pastilles, puis à enrober plusieurs couches, la couche externe est un revêtement polymère insoluble dans l'eau mais perméable à l'eau, la couche interne est un polymère ayant une capacité de gonflement, lorsque le liquide pénètre dans la couche interne, le gonflement générera une pression et, après un certain temps, le médicament sera gonflé et contrôlé pour libérer le médicament ; tandis que le médicament anti-érosion passe par l'ensemble des médicaments de base. Revêtement avec des polymères insolubles dans l'eau ou érosifs, en ajustant l'épaisseur du revêtement pour contrôler le temps de libération du médicament.

Certains chercheurs ont étudié les caractéristiques de libération et d'expansion des comprimés à base de HPMC hydrophile et ont découvert que le taux de libération est 5 fois plus lent que celui des comprimés ordinaires et présente une expansion considérable.

Il faut encore que les chercheurs utilisent le chlorhydrate de pseudoéphédrine comme médicament modèle, adoptent la méthode de revêtement à sec, préparent la couche de revêtement avec du HPMC de différentes viscosités, ajustent la libération du médicament. Les résultats des expériences in vivo ont montré que sous la même épaisseur, les HPMC à faible viscosité pouvaient atteindre la concentration maximale en 5 heures, tandis que les HPMC à haute viscosité atteignaient la concentration maximale en 10 heures environ. Cela suggère que lorsque le HPMC est utilisé comme matériau de revêtement, sa viscosité a un effet plus significatif sur le comportement de libération du médicament.

Les chercheurs ont utilisé le chlorhydrate de vérapamil comme médicament modèle pour préparer des comprimés à double impulsion et à trois couches, et ont étudié différents dosages de HPMC K4M (15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, p/p ; 4M fait référence à l'effet de la viscosité (4000 centipoises) sur le décalage temporel. Les résultats montrent qu'avec l'augmentation de la quantité de HPMC K4M, le décalage temporel est fixé à 4 à 5 heures, donc le HPMC K4M. la teneur est déterminée à 25 %. Cela montre que l'HPMC peut retarder la libération du médicament principal en empêchant le médicament d'entrer en contact avec le liquide et jouer un rôle dans la libération contrôlée.

1.2 Hydroxypropylcellulose (HPC)

Le HPC peut être divisé en hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC) et en hydroxypropylcellulose hautement substituée (H-HPC). Le L-HPC est une poudre non ionique, blanche ou blanc cassé, inodore et insipide, et est un dérivé de cellulose moyennement non toxique et inoffensif pour le corps humain. Étant donné que le L-HPC a une grande surface et une grande porosité, il peut rapidement absorber l'eau et gonfler, et son taux d'expansion d'absorption d'eau est de 500 à 700 %. Pénètre dans le sang, de sorte qu'il peut favoriser la libération du médicament dans le comprimé multicouche et le noyau du pellet, et améliorer considérablement l'effet curatif.

Dans les comprimés ou les pellets, l'ajout de L-HPC aide le noyau du comprimé (ou le noyau du pellet) à se dilater pour générer une force interne, qui brise la couche d'enrobage et libère le médicament en une seule impulsion. Les chercheurs ont utilisé le chlorhydrate de sulpiride, le chlorhydrate de métoclopramide, le diclofénac sodique et la nilvadipine comme médicaments modèles, ainsi que l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC) comme agent de désintégration. Les expériences ont montré que l’épaisseur de la couche gonflante détermine la taille des particules. temps de décalage.

Les chercheurs ont utilisé des médicaments antihypertenseurs comme objet d'étude. Dans l’expérience, le L-HPC était présent dans les comprimés et les capsules, de sorte qu’ils absorbent l’eau puis s’érodent pour libérer rapidement le médicament.

Les chercheurs ont utilisé des pastilles de sulfate de terbutaline comme médicament modèle, et les résultats des tests préliminaires ont montré que l'utilisation du L-HPC comme matériau de la couche de revêtement interne et l'ajout de SDS approprié à la couche de revêtement interne peuvent obtenir l'effet de libération d'impulsion attendu.

1.3 Ethylcellulose (EC) et sa dispersion aqueuse (ECD)

EC est un éther alkylique de cellulose non ionique et insoluble dans l'eau, qui présente les caractéristiques de résistance chimique, de résistance au sel, de résistance aux alcalis et de stabilité thermique, et présente une large plage de viscosité (poids moléculaire) et de bonnes performances vestimentaires, peut former un couche de revêtement avec une bonne ténacité et n'est pas facile à porter, ce qui la rend largement utilisée dans le revêtement de films à libération prolongée et contrôlée de médicaments.

L'ECD est un système hétérogène dans lequel l'éthylcellulose est en suspension dans un dispersant (eau) sous forme de minuscules particules colloïdales et présente une bonne stabilité physique. Un polymère soluble dans l'eau qui agit comme agent porogène est utilisé pour ajuster le taux de libération de l'ECD afin de répondre aux exigences de libération prolongée de médicament pour les préparations à libération prolongée.

EC est un matériau idéal pour la préparation de gélules non hydrosolubles. Les chercheurs ont utilisé du dichlorométhane/éthanol absolu/acétate d'éthyle (4/0,8/0,2) comme solvant et de l'EC (45 cp) pour préparer une solution EC à 11,5 % (p/v), préparer le corps de la capsule EC et préparer la capsule EC non perméable. répondant aux exigences de libération du pouls oral. Les chercheurs ont utilisé la théophylline comme médicament modèle pour étudier le développement d’un système d’impulsions multiphasées recouvert d’une dispersion aqueuse d’éthylcellulose. Les résultats ont montré que la variété Aquacoat® dans l'ECD était fragile et facile à briser, garantissant que le médicament pouvait être libéré en une seule fois.

De plus, les chercheurs ont étudié les pastilles à libération contrôlée par impulsion préparées avec une dispersion aqueuse d’éthylcellulose comme couche de revêtement externe. Lorsque le gain de poids de la couche de revêtement externe était de 13 %, la libération cumulative du médicament a été obtenue avec un décalage de 5 h et un décalage de 1,5 h. Plus de 80 % de l'effet de libération du pouls.

02 Résine acrylique

La résine acrylique est une sorte de composé polymère formé par copolymérisation d'acide acrylique et d'acide méthacrylique ou de leurs esters dans une certaine proportion. La résine acrylique couramment utilisée est Eudragit comme nom commercial, qui possède de bonnes propriétés filmogènes et présente différents types tels que le type E gastrique soluble, le type L, S entérique soluble et les RL et RS insolubles dans l'eau. Parce que l'Eudragit présente les avantages d'excellentes performances filmogènes et d'une bonne compatibilité entre différents modèles, il a été largement utilisé dans le pelliculage, les préparations matricielles, les microsphères et autres systèmes de libération d'impulsions.

Les chercheurs ont utilisé la nitrendipine comme médicament modèle et l'Eudragit E-100 comme excipient important pour préparer des granulés sensibles au pH, et ont évalué leur biodisponibilité chez des chiens en bonne santé. Les résultats de l'étude ont révélé que la structure tridimensionnelle de l'Eudragit E-100 lui permet d'être libéré rapidement en 30 minutes dans des conditions acides. Lorsque les pastilles sont à pH 1,2, le délai est de 2 heures, à pH 6,4, le délai est de 2 heures et à pH 7,8, le délai est de 3 heures, ce qui permet de réaliser une administration à libération contrôlée dans le tractus intestinal.

Les chercheurs ont effectué les ratios de 9:1, 8:2, 7:3 et 6:4 sur les matériaux filmogènes Eudragit RS et Eudragit RL respectivement, et ont constaté que le décalage était de 10 heures lorsque le ratio était de 9:1. , et le décalage était de 10 heures alors que le rapport était de 8 : 2. Le décalage temporel est de 7h à 2h, le décalage temporel à 7h3 est de 5h et le décalage temporel à 6h4 est de 2h ; pour les porogènes Eudragit L100 et Eudragit S100, Eudragit L100 peut atteindre l'objectif d'impulsion d'un décalage de 5 heures dans l'environnement pH5-7 ; 20 %, 40 % et 50 % de la solution de revêtement, il a été constaté que la solution de revêtement contenant 40 % d'EudragitL100 peut répondre à l'exigence de décalage temporel ; les conditions ci-dessus permettent d'atteindre l'objectif d'un décalage de 5,1 h à pH 6,5 et d'un temps de libération d'impulsion de 3 heures.

03 Polyvinylpyrrolidones (PVP)

La PVP est un composé polymère non ionique soluble dans l'eau polymérisé à partir de N-vinylpyrrolidone (NVP). Il est divisé en quatre qualités selon son poids moléculaire moyen. Elle est généralement exprimée par la valeur K. Plus la viscosité est élevée, plus l'adhérence est forte. Le gel PVP (poudre) a un fort effet d’adsorption sur la plupart des médicaments. Après avoir pénétré dans l'estomac ou dans le sang, en raison de sa propriété de gonflement extrêmement élevée, le médicament est libéré lentement. Il peut être utilisé comme un excellent agent à libération prolongée dans le PDDS.

Le comprimé osmotique pulsé de Verapamil est une pompe osmotique à trois couches, la couche interne est constituée de polymère hydrophile PVP comme couche de poussée, et la substance hydrophile forme un gel hydrophile lorsqu'elle rencontre de l'eau, ce qui retarde la libération du médicament, obtient un décalage temporel et pousse La couche gonfle fortement lorsqu'elle rencontre de l'eau, poussant le médicament hors du trou de libération, et la pression osmotique du propulseur est la clé du succès de la formulation.

Les chercheurs ont utilisé des comprimés à libération contrôlée de chlorhydrate de vérapamil comme médicaments modèles et ont utilisé le PVP S630 et le PVP K90 avec différentes viscosités comme matériaux d'enrobage à libération contrôlée. Lorsque le gain de poids du film est de 8 %, le délai (tlag) pour atteindre la libération in vitro est de 3 à 4 heures, et le taux de libération moyen (Rt) est de 20 à 26 mg/h.

04 Hydrogel

4.1. Acide alginique

L'acide alginique est une poudre blanche ou jaune clair, inodore et insipide, une cellulose naturelle insoluble dans l'eau. Le processus sol-gel doux et la bonne biocompatibilité de l’acide alginique conviennent à la fabrication de microcapsules qui libèrent ou intègrent des médicaments, des protéines et des cellules – une nouvelle forme posologique du PDDS ces dernières années.

Les chercheurs ont utilisé le dextrane comme médicament modèle et le gel d'alginate de calcium comme support de médicament pour préparer une préparation de légumineuses. Résultats Le médicament de poids moléculaire élevé présentait un délai de libération d'impulsion, et le délai pouvait être ajusté en fonction de l'épaisseur du film de revêtement.

Les chercheurs ont utilisé de l'alginate de sodium-chitosane pour former des microcapsules par interaction électrostatique. Les expériences montrent que les microcapsules ont une bonne réactivité au pH, une libération d'ordre zéro à pH = 12 et une libération pulsée à pH = 6,8. La courbe de libération Forme S peut être utilisée comme formulation pulsatile sensible au pH.

4.2. Polyacrylamide (PAM) et ses dérivés

Le PAM et ses dérivés sont des polymères de haut poids moléculaire solubles dans l'eau, principalement utilisés dans le système de libération d'impulsions. L'hydrogel sensible à la chaleur peut se dilater et se dé-expanser (rétrécir) de manière réversible avec le changement de température externe, provoquant un changement de perméabilité, permettant ainsi d'atteindre l'objectif de contrôler la libération du médicament.

Le plus étudié est l'hydrogel de N-isopropylacrylamide (NIPAAm), avec un point de fusion critique (LCST) de 32°C. Lorsque la température est supérieure à la LCST, le gel rétrécit et le solvant présent dans la structure du réseau est expulsé, libérant une grande quantité de solution aqueuse contenant du médicament ; lorsque la température est inférieure à LCST, le gel peut gonfler à nouveau et la sensibilité à la température du gel NPAAm peut être utilisée pour ajuster le comportement de gonflement, la taille du gel, la forme, etc. afin d'obtenir une température précise de libération du médicament « marche-arrêt » et Formulation à libération contrôlée d'hydrogel thermosensible à taux de libération du médicament.

Les chercheurs ont utilisé comme matériau un composite d’hydrogel sensible à la température (N-isopropylacrylamide) et de particules de tétroxyde de fer superferrique. La structure du réseau de l'hydrogel est modifiée, accélérant ainsi la libération du médicament et obtenant l'effet de libération par impulsion.

05 autres catégories

Outre l'utilisation généralisée de matériaux polymères traditionnels tels que HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit et Surlease, d'autres nouveaux matériaux porteurs tels que la lumière, l'électricité, les champs magnétiques, les ondes ultrasonores et les nanofibres ont été continuellement développés. Par exemple, le liposome sensible aux sons est utilisé comme support de médicament par les chercheurs, et l'ajout d'ondes ultrasonores peut faire bouger une petite quantité de gaz dans le liposome sensible aux sons, de sorte que le médicament puisse être libéré rapidement. Les nanofibres électrofilées ont été utilisées par les chercheurs de TPPS et ChroB pour concevoir un modèle de structure à quatre couches, et la libération d'impulsions a pu être réalisée dans un environnement simulé in vivo contenant 500μg/ml de protéase, acide chlorhydrique 50 mM, pH 8,6.