Farmaseuttiset hitaasti vapauttavat apuaineet

01 Selluloosa eetteri

Selluloosa voidaan jakaa yksittäisiin eettereihin ja sekaeettereihin substituenttien tyypin mukaan. Yhdessä eetterissä on vain yhden tyyppinen substituentti, kuten metyyliselluloosa (MC), etyyliselluloosa (EC), hydroksyylipropyyliselluloosa (HPC) jne.; sekaeetterissä voi olla kaksi tai useampia substituentteja, yleisesti käytettyjä ovat hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC), etyylimetyyliselluloosa (EMC) jne.. Pulssin vapauttavissa lääkevalmisteissa käytettyjä apuaineita edustavat sekaeetteri HPMC, yksieetteri HPC ja EC, joita käytetään usein hajotusaineina, turvotusaineina, hidastimina ja kalvopäällystemateriaaleina.

1.1 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC)

Metoksi- ja hydroksipropyyliryhmien eri substituutioasteiden vuoksi HPMC jaetaan ulkomailla yleensä kolmeen tyyppiin: K, E ja F. Näistä K-sarjalla on nopein hydrataationopeus ja se sopii runkomateriaaliksi pitkäkestoiseen ja kontrolloituun. vapautusvalmistelut. Se on myös pulssia vapauttava aine. Yksi yleisimmin käytetyistä lääkeaineiden kantajista lääkevalmisteissa. HPMC on vesiliukoinen ioniton selluloosaeetteri, valkoinen jauhe, mauton, hajuton ja myrkytön, ja se erittyy ilman muutoksia ihmiskehossa. Se on periaatteessa liukenematon kuumaan veteen yli 60°C ja voi vain turvota; kun sen eri viskositeetin johdannaisia ​​sekoitetaan eri suhteissa, lineaarinen suhde on hyvä ja muodostunut geeli pystyy tehokkaasti säätelemään veden diffuusiota ja lääkkeen vapautumista.

HPMC on yksi yleisesti käytetyistä polymeerimateriaaleista, jotka perustuvat turpoamiseen tai eroosion kontrolloituun lääkeaineen vapautumismekanismiin pulssivapautusjärjestelmässä. Turvotuslääkkeen vapautuminen on valmistaa aktiiviset farmaseuttiset aineet tableteiksi tai pelleteiksi ja sitten monikerroksinen pinnoite, ulkokerros on veteen liukenematon mutta vettä läpäisevä polymeeripinnoite, sisäkerros on turpoamiskykyinen polymeeri, kun neste tunkeutuu sisempi kerros, turvotus synnyttää painetta, ja jonkin ajan kuluttua lääkeaine turvotetaan ja sitä kontrolloidaan vapauttamaan lääkettä; kun taas eroosiota vapauttava lääke on ydinlääkepakkauksen läpi. Päällystäminen veteen liukenemattomilla tai eroosiopolymeereillä, pinnoitteen paksuuden säätäminen lääkkeen vapautumisajan säätelemiseksi.

Jotkut tutkijat ovat tutkineet hydrofiiliseen HPMC:hen perustuvien tablettien vapautumis- ja laajenemisominaisuuksia ja havainneet, että vapautumisnopeus on 5 kertaa hitaampi kuin tavallisten tablettien ja sillä on huomattava laajeneminen.

Vielä on tutkija käyttää pseudoefedriinihydrokloridia mallilääkkeenä, ottamaan käyttöön kuivapinnoitusmenetelmää, valmistamaan pinnoitekerroksen eri viskositeetin HPMC:llä, säätämään lääkkeen vapautumista. In vivo -kokeiden tulokset osoittivat, että samalla paksuudella alhaisen viskositeetin HPMC saavutti huippupitoisuuden 5 tunnissa, kun taas korkeaviskositeettinen HPMC saavutti huippupitoisuuden noin 10 tunnissa. Tämä viittaa siihen, että kun HPMC:tä käytetään päällystemateriaalina, sen viskositeetilla on merkittävämpi vaikutus lääkkeen vapautumiskäyttäytymiseen.

Tutkijat käyttivät verapamiilihydrokloridia mallilääkkeenä valmistaessaan kaksipulssisia kolmikerroksisia tablettiydinkuppitabletteja ja tutkivat erilaisia ​​HPMC K4M -annoksia (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w; 4M viittaa viskositeetin (4000 senttipoisea) vaikutukseen aikaviiveeseen. Tulokset osoittavat, että HPMC K4M:n määrän kasvaessa aikaviive on asetettu 4-5 tuntiin, joten HPMC K4M pitoisuudeksi määritetään 25 %. Tämä osoittaa, että HPMC voi viivyttää ydinlääkkeen vapautumista estämällä lääkettä joutumasta kosketuksiin nesteen kanssa ja vaikuttaa kontrolloidusti vapautumiseen.

1.2 Hydroksipropyyliselluloosa (HPC)

HPC voidaan jakaa matalasti substituoituun hydroksipropyyliselluloosaan (L-HPC) ja korkeasti substituoituun hydroksipropyyliselluloosaan (H-HPC). L-HPC on ioniton, valkoinen tai luonnonvalkoinen jauhe, hajuton ja mauton, ja se on keskikokoinen Myrkytön selluloosajohdannainen, joka on vaaraton ihmiskeholle. Koska L-HPC:llä on suuri pinta-ala ja huokoisuus, se voi nopeasti imeä vettä ja turvota, ja sen veden absorptiolaajenemisnopeus on 500-700%. Tunkeutuu vereen, joten se voi edistää lääkkeen vapautumista monikerroksisessa tabletissa ja pellettiytimessä ja parantaa huomattavasti parantavaa vaikutusta.

Tableteissa tai pelleteissä L-HPC:n lisääminen auttaa tabletin ytimen (tai pellettiytimen) laajentumaan synnyttämään sisäistä voimaa, joka rikkoo päällystekerroksen ja vapauttaa lääkkeen pulssina. Tutkijat käyttivät mallilääkkeinä sulpiridihydrokloridia, metoklopramidihydrokloridia, diklofenaakkinatriumia ja nilvadipiinia sekä vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa (L-HPC) hajotusaineena. Kokeet osoittivat, että turpoavan kerroksen paksuus määrää hiukkaskoon. viiveaika.

Tutkijat käyttivät tutkimuskohteena verenpainetta alentavia lääkkeitä. Kokeessa tableteissa ja kapseleissa oli L-HPC:tä niin, että ne imevät vettä ja kuluvat sitten vapauttaen lääkkeen nopeasti.

Tutkijat käyttivät mallilääkkeenä terbutaliinisulfaattipellettejä, ja alustavat testitulokset osoittivat, että käyttämällä L-HPC:tä sisemmän pinnoitekerroksen materiaalina ja lisäämällä sopivaa SDS:ää sisempään pinnoitekerrokseen voidaan saavuttaa odotettu pulssivapautusvaikutus.

1.3 Etyyliselluloosa (EC) ja sen vesidispersio (ECD)

EC on ioniton, veteen liukenematon selluloosa-alkyylieetteri, jolla on kemiallisen kestävyyden, suolan kestävyyden, alkalinkestävyyden ja lämmönkestävyyden ominaisuudet ja jolla on laaja viskositeetti (molekyylipaino) ja hyvä vaatetuskyky, ja se voi muodostaa pinnoitekerros, jolla on hyvä sitkeys ja sitä ei ole helppo käyttää, minkä vuoksi sitä käytetään laajasti lääkeainepitkästi ja kontrolloidusti vapauttavassa kalvopinnoitteessa.

ECD on heterogeeninen järjestelmä, jossa etyyliselluloosa on suspendoituneena dispergointiaineeseen (veteen) pienten kolloidisten hiukkasten muodossa ja jolla on hyvä fysikaalinen stabiilisuus. Vesiliukoista polymeeriä, joka toimii huokosia muodostavana aineena, käytetään säätämään ECD:n vapautumisnopeutta vastaamaan pitkäkestoisen lääkkeen vapautumisen vaatimuksia hitaasti vapauttaville valmisteille.

EC on ihanteellinen materiaali veteen liukenemattomien kapseleiden valmistukseen. Tutkijat käyttivät dikloorimetaania/absoluuttista etanolia/etyyliasetaattia (4/0,8/0,2) liuottimena ja EC:tä (45 cp) 11,5 % (w/v) EC-liuoksen, EC-kapselin rungon ja läpäisemättömän EC-kapselin valmistukseen. täyttää suun pulssin vapauttamisen vaatimukset. Tutkijat käyttivät teofylliiniä mallilääkkeenä tutkiessaan etyyliselluloosan vesidispersiolla päällystetyn monivaiheisen pulssijärjestelmän kehitystä. Tulokset osoittivat, että Aquacoat®-lajike ECD:ssä oli hauras ja helppo rikkoa, mikä varmisti, että lääke voi vapautua pulssina.

Lisäksi tutkijat tutkivat pulssisesti vapautuvia pellettejä, jotka oli valmistettu etyyliselluloosan vesidispersiosta ulkopäällystekerroksena. Kun ulomman pinnoitekerroksen painonlisäys oli 13 %, kumulatiivinen lääkeaineen vapautuminen saavutettiin 5 tunnin ja 1,5 tunnin viiveellä. Yli 80 % pulssin vapautusvaikutuksesta.

02 Akryylihartsi

Akryylihartsi on eräänlainen polymeeriyhdiste, joka muodostuu kopolymeroimalla akryylihappoa ja metakryylihappoa tai niiden estereitä tietyssä suhteessa. Yleisesti käytetty akryylihartsi kauppanimenä on Eudragit, jolla on hyvät kalvonmuodostusominaisuudet ja jolla on erilaisia ​​tyyppejä, kuten mahaliukoinen E-tyyppi, enteroliukoinen L-, S-tyyppi ja veteen liukenematon RL ja RS. Koska Eudragitilla on etuna erinomainen kalvonmuodostuskyky ja hyvä yhteensopivuus eri mallien välillä, sitä on käytetty laajalti kalvopäällystyksessä, matriisivalmisteissa, mikropalloissa ja muissa pulssivapautusjärjestelmissä.

Tutkijat käyttivät nitrendipiiniä mallilääkkeenä ja Eudragit E-100:aa tärkeänä apuaineena pH-herkkien pellettien valmistuksessa ja arvioivat niiden biologista hyötyosuutta terveillä koirilla. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että Eudragit E-100:n kolmiulotteinen rakenne mahdollistaa sen vapautumisen nopeasti 30 minuutissa happamissa olosuhteissa. Kun pelletit ovat pH:ssa 1,2, aikaviive on 2 tuntia, pH:ssa 6,4 aikaviive on 2 tuntia ja pH:ssa 7,8 aikaviive on 3 tuntia, mikä voi toteuttaa kontrolloidun vapautumisen antamisen suolistossa.

Tutkijat suorittivat suhteet 9:1, 8:2, 7:3 ja 6:4 kalvon muodostaville materiaaleille Eudragit RS ja Eudragit RL, tässä järjestyksessä, ja havaitsivat, että aikaviive oli 10 tuntia, kun suhde oli 9:1. , ja aikaviive oli 10 tuntia, kun suhde oli 8:2. Aikaviive on 7h klo 2, aikaviive klo 7:3 on 5h ja aikaviive klo 6:4 on 2h; porogeeneille Eudragit L100 ja Eudragit S100, Eudragit L100 voi saavuttaa 5 tunnin viiveen pulssin pH-arvossa 5-7; 20 %, 40 % ja 50 % päällystysliuoksesta, havaittiin, että 40 % EudragitL100:a sisältävä päällystysliuos voi täyttää aikaviivevaatimuksen; yllä olevat olosuhteet voivat saavuttaa tavoitteen 5,1 tunnin viiveellä pH:ssa 6,5 ​​ja pulssin vapautumisajan 3 tuntia.

03 Polyvinyylipyrrolidonit (PVP)

PVP on ioniton vesiliukoinen polymeeriyhdiste, joka on polymeroitu N-vinyylipyrrolidonista (NVP). Se on jaettu neljään luokkaan keskimääräisen molekyylipainonsa mukaan. Se ilmaistaan ​​yleensä K-arvolla. Mitä suurempi viskositeetti, sitä vahvempi tarttuvuus. PVP-geelillä (jauheella) on voimakas adsorptiovaikutus useimpiin lääkkeisiin. Vatsaan tai vereen joutuessaan lääke vapautuu hitaasti sen erittäin korkean turpoamisominaisuuden vuoksi. Sitä voidaan käyttää erinomaisena pitkävaikutteisena aineena PDDS:ssä.

Verapamil pulssiosmoottinen tabletti on kolmikerroksinen tabletin osmoottinen pumppu, jonka sisäkerros on valmistettu hydrofiilisestä polymeeristä PVP työntökerroksena ja hydrofiilinen aine muodostaa hydrofiilisen geelin kohtaaessaan veden, mikä hidastaa lääkkeen vapautumista, saa aikaan viiveen ja työntää Kerros turpoaa voimakkaasti, kun se kohtaa veden, työntäen lääkkeen ulos vapautusreiästä, ja osmoottinen paine ponneaine on avain formulaation menestykseen.

Tutkijat käyttivät verapamiilihydrokloridia kontrolloidusti vapauttavia tabletteja mallilääkkeinä ja PVP S630:tä ja PVP K90:tä, joilla on eri viskositeetti, kontrolloidusti vapautuvina päällystemateriaaleina. Kun kalvon painonnousu on 8 %, aikaviive (tlag) in vitro -vapautumisen saavuttamiseksi on 3-4 tuntia ja keskimääräinen vapautumisnopeus (Rt) on 20-26 mg/h.

04 Hydrogeeli

4.1. Algiinihappo

Algiinihappo on valkoinen tai vaaleankeltainen jauhe, hajuton ja mauton, luonnollinen veteen liukenematon selluloosa. Mieto sooli-geeli-prosessi ja algiinihapon hyvä bioyhteensopivuus sopivat lääkkeitä, proteiineja ja soluja vapauttavien tai upottavien mikrokapseleiden valmistukseen – uusi annosmuoto PDDS:ssä viime vuosina.

Tutkijat käyttivät dekstraania mallilääkkeenä ja kalsiumalginaattigeeliä lääkkeen kantajana pulssivalmisteen valmistuksessa. Tulokset Suuren molekyylipainon omaava lääke osoitti aikaviive-pulssin vapautumista, ja aikaviivettä voitiin säätää päällystekalvon paksuudella.

Tutkijat käyttivät natriumalginaatti-kitosaania muodostamaan mikrokapseleita sähköstaattisen vuorovaikutuksen kautta. Kokeet osoittavat, että mikrokapseleilla on hyvä pH-herkkyys, nolla-asteen vapautuminen pH-arvossa 12 ja pulssivapautus pH-arvossa 6,8. Vapautumiskäyrän muotoa S voidaan käyttää pH-herkänä sykkivänä formulaationa.

4.2. Polyakryyliamidi (PAM) ja sen johdannaiset

PAM ja sen johdannaiset ovat vesiliukoisia suurimolekyylisiä polymeerejä, joita käytetään pääasiassa pulssivapautusjärjestelmässä. Lämmönherkkä hydrogeeli voi reversiibelisti laajentua ja kutistua (kutistua) ulkoisen lämpötilan muutoksen myötä aiheuttaen muutoksen läpäisevyydessä, mikä saavuttaa lääkkeen vapautumisen hallinnan tarkoituksen.

Tutkituin on N-isopropyyliakryyliamidi (NIPAAm) hydrogeeli, jonka kriittinen sulamispiste (LCST) on 32°C. Kun lämpötila on korkeampi kuin LCST, geeli kutistuu ja verkostorakenteessa oleva liuotin puristuu ulos, jolloin vapautuu suuri määrä lääkeainetta sisältävää vesiliuosta; kun lämpötila on alhaisempi kuin LCST, geeli voi turvota uudelleen, ja NPAAm-geelin lämpötilaherkkyyttä voidaan käyttää säätämään turpoamiskäyttäytymistä, geelin kokoa, muotoa jne., jotta saavutetaan tarkka "on-off" lääkkeen vapautumislämpötila ja Lääkkeen vapautumisnopeudella lämpöherkkä hydrogeeli, sykkivä kontrolloidusti vapautuva formulaatio.

Tutkijat käyttivät materiaalina lämpötilaherkkää hydrogeeliä (N-isopropyyliakryyliamidia) ja superferrirautatetroksidihiukkasia. Hydrogeelin verkkorakenne muuttuu, jolloin lääkkeen vapautuminen nopeutuu ja pulssivapautumisen vaikutus saavutetaan.

05 muuta kategoriaa

Perinteisten polymeerimateriaalien, kuten HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit ja Surlease, laajan käytön lisäksi on jatkuvasti kehitetty muita uusia kantajamateriaaleja, kuten valoa, sähköä, magneettikenttiä, ultraääniaaltoja ja nanokuituja. Esimerkiksi ääniherkkää liposomia käyttävät tutkijat lääkkeen kantajana, ja ultraääniaaltojen lisääminen voi saada pienen määrän kaasua ääniherkässä liposomissa liikkumaan, jolloin lääke vapautuu nopeasti. TPPS:n ja ChroB:n tutkijat käyttivät sähkökehrättyjä nanokuituja suunnittelemaan nelikerroksisen rakennemallin, ja pulssin vapautuminen voitiin toteuttaa simuloidussa in vivo -ympäristössä, joka sisälsi 500μg/ml proteaasia, 50 mM kloorivetyhappoa, pH 8,6.