Excipientes farmacéuticos de liberación sostenida

01 Celulosa éter

La celulosa se puede dividir en éteres simples y éteres mixtos según el tipo de sustituyentes. Sólo hay un tipo de sustituyente en un solo éter, como metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC), hidroxipropilcelulosa (HPC), etc.; puede haber dos o más sustituyentes en el éter mixto, los comúnmente utilizados son hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilmetilcelulosa (EMC), etc. Los excipientes utilizados en las preparaciones de fármacos de liberación pulsada están representados por HPMC de éter mixto, HPC de éter simple y EC, que a menudo se utilizan como desintegrantes, agentes hinchantes, retardadores y materiales de recubrimiento de película.

1.1 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)

Debido a los diferentes grados de sustitución de los grupos metoxi e hidroxipropilo, la HPMC generalmente se divide en tres tipos: K, E y F. Entre ellos, la serie K tiene la velocidad de hidratación más rápida y es adecuada como material de esqueleto para procesos sostenidos y controlados. preparativos de liberación. También es un agente liberador de pulsos. Uno de los vehículos de fármacos más utilizados en preparaciones farmacéuticas. HPMC es un éter de celulosa no iónico soluble en agua, polvo blanco, insípido, inodoro y no tóxico, y se excreta sin ningún cambio en el cuerpo humano. Es básicamente insoluble en agua caliente por encima de 60°C y sólo puede hincharse; cuando sus derivados con diferentes viscosidades se mezclan en diferentes proporciones, la relación lineal es buena y el gel formado puede controlar eficazmente la difusión de agua y la liberación del fármaco.

HPMC es uno de los materiales poliméricos comúnmente utilizados basado en un mecanismo de liberación de fármaco controlado por hinchazón o erosión en un sistema de liberación por impulsos. La liberación del fármaco hinchable consiste en preparar ingredientes farmacéuticos activos en tabletas o gránulos, y luego un recubrimiento multicapa, la capa exterior es un revestimiento de polímero insoluble en agua pero permeable al agua, la capa interior es un polímero con capacidad de hinchamiento, cuando el líquido penetra en la capa interna, la hinchazón generará presión y, después de un período de tiempo, el medicamento se hinchará y se controlará para liberar el medicamento; mientras que el fármaco de liberación de la erosión se produce a través del paquete de fármacos principal. Recubrimiento con polímeros insolubles en agua o de erosión, ajustando el espesor del recubrimiento para controlar el tiempo de liberación del fármaco.

Algunos investigadores han investigado las características de liberación y expansión de las tabletas basadas en HPMC hidrofílica y han descubierto que la velocidad de liberación es 5 veces más lenta que la de las tabletas ordinarias y tiene una expansión considerable.

Todavía hay investigadores que deben utilizar clorhidrato de pseudoefedrina como medicamento modelo, adoptar el método de recubrimiento seco, preparar una capa de recubrimiento con HPMC de diferentes viscosidades y ajustar la liberación del medicamento. Los resultados de experimentos in vivo mostraron que con el mismo espesor, la HPMC de baja viscosidad podía alcanzar la concentración máxima en 5 h, mientras que la HPMC de alta viscosidad alcanzaba la concentración máxima en aproximadamente 10 h. Esto sugiere que cuando se utiliza HPMC como material de recubrimiento, su viscosidad tiene un efecto más significativo sobre el comportamiento de liberación del fármaco.

Los investigadores utilizaron clorhidrato de verapamilo como fármaco modelo para preparar tabletas con núcleo de tres capas de doble pulso e investigaron diferentes dosis de HPMC K4M (15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, p/p; 4M se refiere al efecto de la viscosidad (4000 centipoise) sobre el retardo de tiempo. Los resultados muestran que con el aumento de la cantidad de HPMC K4M, el retardo de tiempo se prolonga. El retardo de tiempo se establece en 4 a 5 horas, por lo que el HPMC K4M. Se determina que el contenido es del 25%. Esto muestra que HPMC puede retrasar la liberación del fármaco central evitando que el fármaco entre en contacto con el líquido y desempeña un papel en la liberación controlada.

1.2 Hidroxipropilcelulosa (HPC)

La HPC se puede dividir en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) e hidroxipropilcelulosa de alta sustitución (H-HPC). L-HPC es un polvo no iónico, blanco o blanquecino, inodoro e insípido, y es un derivado de celulosa medio no tóxico que es inofensivo para el cuerpo humano. Debido a que el L-HPC tiene una gran superficie y porosidad, puede absorber agua e hincharse rápidamente, y su tasa de expansión de absorción de agua es del 500-700%. Penetra en la sangre, por lo que puede promover la liberación del medicamento en la tableta multicapa y el núcleo del gránulo, y mejorar en gran medida el efecto curativo.

En tabletas o gránulos, agregar L-HPC ayuda a que el núcleo de la tableta (o núcleo del gránulo) se expanda para generar fuerza interna, lo que rompe la capa de recubrimiento y libera el fármaco en un pulso. Los investigadores utilizaron clorhidrato de sulpirida, clorhidrato de metoclopramida, diclofenaco sódico y nilvadipina como fármacos modelo, y hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) como agente desintegrante. Los experimentos demostraron que el espesor de la capa hinchable determina el tamaño de las partículas. tiempo de retraso.

Los investigadores utilizaron fármacos antihipertensivos como objeto de estudio. En el experimento, L-HPC estaba presente en las tabletas y cápsulas, de modo que absorben agua y luego se erosionan para liberar el fármaco rápidamente.

Los investigadores utilizaron gránulos de sulfato de terbutalina como fármaco modelo y los resultados de las pruebas preliminares mostraron que usar L-HPC como material de la capa de revestimiento interior y agregar SDS apropiado a la capa de revestimiento interior puede lograr el efecto de liberación de pulso esperado.

1.3 Etilcelulosa (EC) y su dispersión acuosa (ECD)

EC es un éter alquílico de celulosa no iónico e insoluble en agua, que tiene las características de resistencia química, resistencia a las sales, resistencia a los álcalis y estabilidad al calor, y tiene una amplia gama de viscosidad (peso molecular) y buen rendimiento de la ropa, puede formar un capa de recubrimiento con buena tenacidad y no es fácil de desgastar, lo que lo hace ampliamente utilizado en recubrimientos de películas de liberación controlada y sostenida de fármacos.

El ECD es un sistema heterogéneo en el que la etilcelulosa está suspendida en un dispersante (agua) en forma de pequeñas partículas coloidales y tiene buena estabilidad física. Se utiliza un polímero soluble en agua que actúa como agente formador de poros para ajustar la velocidad de liberación del ECD para cumplir con los requisitos de liberación sostenida del fármaco para preparaciones de liberación sostenida.

EC es un material ideal para la preparación de cápsulas no solubles en agua. Los investigadores utilizaron diclorometano/etanol absoluto/acetato de etilo (4/0,8/0,2) como disolvente y EC (45 cp) para preparar una solución de EC al 11,5 % (p/v), preparar el cuerpo de la cápsula de EC y preparar la cápsula de EC no permeable. Cumplir con los requisitos de liberación de pulso oral. Los investigadores utilizaron teofilina como fármaco modelo para estudiar el desarrollo de un sistema de pulsos multifásico recubierto con una dispersión acuosa de etilcelulosa. Los resultados mostraron que la variedad Aquacoat® en ECD era frágil y fácil de romper, lo que garantizaba que el fármaco pudiera liberarse en un pulso.

Además, los investigadores estudiaron los gránulos de liberación controlada por impulsos preparados con una dispersión acuosa de etilcelulosa como capa de revestimiento exterior. Cuando el aumento de peso de la capa de recubrimiento exterior fue del 13%, la liberación acumulativa del fármaco se logró con un retraso de 5 h y un retraso de 1,5 h. Más del 80% del efecto de liberación del pulso.

02 resina acrílica

La resina acrílica es un tipo de compuesto polimérico formado por copolimerización de ácido acrílico y ácido metacrílico o sus ésteres en una determinada proporción. La resina acrílica comúnmente utilizada es Eudragit como nombre comercial, que tiene buenas propiedades formadoras de película y tiene varios tipos, como tipo E soluble gástrico, tipo L, S soluble entérico y RL y RS insolubles en agua. Debido a que Eudragit tiene las ventajas de un excelente rendimiento de formación de película y una buena compatibilidad entre varios modelos, se ha utilizado ampliamente en recubrimientos de películas, preparaciones de matrices, microesferas y otros sistemas de liberación por impulsos.

Los investigadores utilizaron nitrendipina como fármaco modelo y Eudragit E-100 como excipiente importante para preparar gránulos sensibles al pH y evaluaron su biodisponibilidad en perros sanos. Los resultados del estudio encontraron que la estructura tridimensional de Eudragit E-100 permite que se libere rápidamente en 30 minutos en condiciones ácidas. Cuando los gránulos están a pH 1,2, el retraso es de 2 horas, a pH 6,4, el retraso es de 2 horas y a pH 7,8, el retraso es de 3 horas, lo que puede realizar una administración de liberación controlada en el tracto intestinal.

Los investigadores llevaron a cabo relaciones de 9:1, 8:2, 7:3 y 6:4 en los materiales formadores de película Eudragit RS y Eudragit RL respectivamente, y descubrieron que el retraso de tiempo era de 10 horas cuando la relación era de 9:1. , y el desfase de tiempo fue de 10 h cuando la relación era de 8:2. El desfase es de 7h a las 2, el desfase a las 7:3 es de 5h y el desfase a las 6:4 es de 2h; para los porógenos Eudragit L100 y Eudragit S100, Eudragit L100 puede lograr el objetivo de pulso con un retraso de 5 h en un entorno de pH 5-7; 20 %, 40 % y 50 % de la solución de recubrimiento, se encontró que la solución de recubrimiento que contiene 40 % de EudragitL100 puede cumplir el requisito de retardo de tiempo; Las condiciones anteriores pueden lograr el propósito de un retraso de 5,1 h a pH 6,5 y un tiempo de liberación del impulso de 3 horas.

03 Polivinilpirrolidonas (PVP)

PVP es un compuesto polimérico no iónico soluble en agua polimerizado a partir de N-vinilpirrolidona (NVP). Se divide en cuatro grados según su peso molecular medio. Generalmente se expresa mediante el valor K. Cuanto mayor sea la viscosidad, más fuerte será la adherencia. El gel PVP (en polvo) tiene un fuerte efecto de adsorción en la mayoría de los medicamentos. Después de ingresar al estómago o a la sangre, debido a su propiedad de hinchazón extremadamente alta, el fármaco se libera lentamente. Puede utilizarse como un excelente agente de liberación sostenida en PDDS.

La tableta osmótica de pulso de verapamilo es una bomba osmótica de tableta de tres capas, la capa interna está hecha de polímero hidrófilo PVP como capa de empuje y la sustancia hidrófila forma un gel hidrófilo cuando se encuentra con agua, lo que retarda la liberación del fármaco, genera un retraso en el tiempo y empuja La capa se hincha fuertemente cuando encuentra agua, empujando el fármaco fuera del orificio de liberación, y el propulsor de presión osmótica es la clave del éxito de la formulación.

Los investigadores utilizaron tabletas de liberación controlada de clorhidrato de verapamilo como fármacos modelo y utilizaron PVP S630 y PVP K90 con diferentes viscosidades como materiales de recubrimiento de liberación controlada. Cuando el aumento de peso de la película es del 8%, el retraso (tlag) para alcanzar la liberación in vitro es de 3 a 4 horas, y la velocidad de liberación promedio (Rt) es de 20 a 26 mg/h.

04 hidrogel

4.1. ácido algínico

El ácido algínico es un polvo blanco o amarillo claro, inodoro e insípido, una celulosa natural insoluble en agua. El suave proceso sol-gel y la buena biocompatibilidad del ácido algínico son adecuados para fabricar microcápsulas que liberan o incorporan fármacos, proteínas y células, una nueva forma de dosificación en PDDS en los últimos años.

Los investigadores utilizaron dextrano como fármaco modelo y gel de alginato de calcio como portador del fármaco para preparar una preparación de pulso. Resultados El fármaco con alto peso molecular exhibió una liberación por impulsos con retardo de tiempo, y el retardo de tiempo se pudo ajustar mediante el espesor de la película de recubrimiento.

Los investigadores utilizaron alginato de sodio-quitosano para formar microcápsulas mediante interacción electrostática. Los experimentos muestran que las microcápsulas tienen buena capacidad de respuesta al pH, liberación de orden cero a pH = 12 y liberación por impulsos a pH = 6,8. La curva de liberación Forma S se puede utilizar como formulación pulsátil sensible al pH.

4.2. Poliacrilamida (PAM) y sus derivados

PAM y sus derivados son polímeros de alto peso molecular solubles en agua, que se utilizan principalmente en el sistema de liberación por impulsos. El hidrogel sensible al calor puede expandirse y desexpandirse (contraerse) de manera reversible con el cambio de temperatura externa, provocando un cambio en la permeabilidad, logrando así el propósito de controlar la liberación del fármaco.

El más estudiado es el hidrogel de N-isopropilacrilamida (NIPAAm), con un punto de fusión crítico (LCST) de 32°C. Cuando la temperatura es superior a la LCST, el gel se encoge y el disolvente de la estructura de la red se exprime, liberando una gran cantidad de solución acuosa que contiene fármaco; cuando la temperatura es inferior a LCST, el gel puede volver a hincharse y la sensibilidad a la temperatura del gel NPAAm se puede utilizar para ajustar el comportamiento de hinchamiento, el tamaño del gel, la forma, etc. para lograr una temperatura de liberación del fármaco "intermitente" precisa y Fórmula de liberación controlada pulsátil de hidrogel termosensible con tasa de liberación de fármaco.

Los investigadores utilizaron como material un compuesto de hidrogel sensible a la temperatura (N-isopropilacrilamida) y partículas de tetróxido de hierro superférrico. Se cambia la estructura de red del hidrogel, acelerando así la liberación del fármaco y obteniendo el efecto de liberación pulsada.

05 otras categorías

Además del uso generalizado de materiales poliméricos tradicionales como HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit y Surlease, se han desarrollado continuamente otros nuevos materiales portadores como luz, electricidad, campos magnéticos, ondas ultrasónicas y nanofibras. Por ejemplo, los investigadores utilizan el liposoma sensible al sonido como portador de fármacos, y la adición de ondas ultrasónicas puede hacer que una pequeña cantidad de gas en el liposoma sensible al sonido se mueva, de modo que el fármaco pueda liberarse rápidamente. Los investigadores de TPPS y ChroB utilizaron las nanofibras electrohiladas para diseñar un modelo de estructura de cuatro capas, y la liberación del pulso se pudo realizar en un entorno simulado in vivo que contiene 500μg/ml de proteasa, ácido clorhídrico 50 mM, pH 8,6.