Φαρμακευτικά Έκδοχα Παρατεταμένης Αποδέσμευσης

01 Κυτταρίνη αιθέρας

Η κυτταρίνη μπορεί να χωριστεί σε απλούς αιθέρες και σε μικτούς αιθέρες ανάλογα με τον τύπο των υποκαταστατών. Υπάρχει μόνο ένας τύπος υποκαταστάτη σε έναν μόνο αιθέρα, όπως μεθυλοκυτταρίνη (MC), αιθυλοκυτταρίνη (EC), υδροξυλοπροπυλοκυτταρίνη (HPC), κ.λπ. μπορεί να υπάρχουν δύο ή περισσότεροι υποκαταστάτες στον μικτό αιθέρα, που συνήθως χρησιμοποιούνται είναι η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMC), η αιθυλομεθυλοκυτταρίνη (EMC), κ.λπ. Τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται σε παρασκευάσματα φαρμάκων απελευθέρωσης παλμών αντιπροσωπεύονται από μικτό αιθέρα HPMC, απλό αιθέρα HPC και EC, τα οποία χρησιμοποιούνται συχνά ως αποσαθρωτικά, διογκωτικοί παράγοντες, επιβραδυντές και υλικά επικάλυψης μεμβράνης.

1.1 Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMC)

Λόγω των διαφορετικών βαθμών υποκατάστασης των ομάδων μεθοξυ και υδροξυπροπυλίου, το HPMC γενικά χωρίζεται σε τρεις τύπους στο εξωτερικό: K, E και F. Μεταξύ αυτών, η σειρά K έχει τη μεγαλύτερη ταχύτητα ενυδάτωσης και είναι κατάλληλη ως υλικό σκελετού για διαρκή και ελεγχόμενη παρασκευάσματα απελευθέρωσης. Είναι επίσης παράγοντας απελευθέρωσης παλμών. Ένας από τους πιο συχνά χρησιμοποιούμενους φορείς φαρμάκων σε φαρμακευτικά σκευάσματα. Το HPMC είναι ένας υδατοδιαλυτός μη ιονικός αιθέρας κυτταρίνης, λευκή σκόνη, άγευστος, άοσμος και μη τοξικός και απεκκρίνεται χωρίς καμία αλλαγή στο ανθρώπινο σώμα. Βασικά είναι αδιάλυτο σε ζεστό νερό πάνω από 60°Γ και μπορεί μόνο να διογκωθεί? όταν τα παράγωγά του με διαφορετικά ιξώδη αναμειγνύονται σε διαφορετικές αναλογίες, η γραμμική σχέση είναι καλή και το σχηματιζόμενο πήκτωμα μπορεί να ελέγξει αποτελεσματικά τη διάχυση του νερού και την απελευθέρωση του φαρμάκου.

Το HPMC είναι ένα από τα ευρέως χρησιμοποιούμενα πολυμερή υλικά με βάση τον ελεγχόμενο από τη διόγκωση ή τη διάβρωση μηχανισμό απελευθέρωσης φαρμάκου στο σύστημα παλμικής απελευθέρωσης. Η διόγκωση απελευθέρωσης φαρμάκου συνίσταται στην παρασκευή δραστικών φαρμακευτικών συστατικών σε δισκία ή σφαιρίδια και στη συνέχεια επικάλυψη πολλαπλών στρωμάτων, το εξωτερικό στρώμα είναι αδιάλυτο στο νερό αλλά υδατοδιαπερατό πολυμερές επίστρωμα, το εσωτερικό στρώμα είναι ένα πολυμερές με ικανότητα διόγκωσης, όταν το υγρό διεισδύει σε το εσωτερικό στρώμα, το πρήξιμο θα δημιουργήσει πίεση και μετά από ένα χρονικό διάστημα, το φάρμακο θα διογκωθεί και θα ελέγχεται για την απελευθέρωση του φαρμάκου. ενώ το φάρμακο απελευθέρωσης διάβρωσης γίνεται μέσω της βασικής συσκευασίας φαρμάκων. Επικάλυψη με αδιάλυτα στο νερό ή πολυμερή διάβρωσης, προσαρμογή του πάχους της επίστρωσης για τον έλεγχο του χρόνου απελευθέρωσης του φαρμάκου.

Ορισμένοι ερευνητές έχουν διερευνήσει τα χαρακτηριστικά απελευθέρωσης και επέκτασης δισκίων με βάση το υδρόφιλο HPMC και βρήκαν ότι ο ρυθμός απελευθέρωσης είναι 5 φορές πιο αργός από αυτόν των συνηθισμένων δισκίων και έχει σημαντική διαστολή.

Πρέπει ακόμη ο ερευνητής να χρησιμοποιήσει την υδροχλωρική ψευδοεφεδρίνη ως πρότυπο φάρμακο, να υιοθετήσει τη μέθοδο ξηρής επίστρωσης, να προετοιμάσει το στρώμα επικάλυψης με HPMC διαφορετικού ιξώδους, να προσαρμόσει την απελευθέρωση του φαρμάκου. Τα αποτελέσματα των πειραμάτων in vivo έδειξαν ότι κάτω από το ίδιο πάχος, το HPMC χαμηλού ιξώδους μπορούσε να φτάσει τη μέγιστη συγκέντρωση σε 5 ώρες, ενώ το HPMC υψηλού ιξώδους έφτασε τη μέγιστη συγκέντρωση σε περίπου 10 ώρες. Αυτό υποδηλώνει ότι όταν το HPMC χρησιμοποιείται ως υλικό επικάλυψης, το ιξώδες του έχει πιο σημαντική επίδραση στη συμπεριφορά απελευθέρωσης φαρμάκου.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν υδροχλωρική βεραπαμίλη ως πρότυπο φάρμακο για την παρασκευή δισκίων διπλού παλμού τριών στρωμάτων πυρήνα δισκίου και διερεύνησαν διαφορετικές δόσεις HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w, 4M αναφέρεται στην επίδραση του ιξώδους (4000 centipoise) στη χρονική καθυστέρηση Η περιεκτικότητα προσδιορίζεται σε 25%.

1.2 Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC)

Η HPC μπορεί να διαιρεθεί σε χαμηλής υποκατάστασης υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (L-HPC) και υψηλής υποκατεστημένης υδροξυπροπυλοκυτταρίνης (H-HPC). Το L-HPC είναι μη ιοντική, λευκή ή υπόλευκη σκόνη, άοσμη και άγευστη και είναι μεσαία μη τοξικά παράγωγα κυτταρίνης που είναι αβλαβή για τον ανθρώπινο οργανισμό. Επειδή το L-HPC έχει μεγάλη επιφάνεια και πορώδες, μπορεί να απορροφήσει γρήγορα νερό και να διογκωθεί και ο ρυθμός διαστολής της απορρόφησης νερού είναι 500-700%. Διεισδύει στο αίμα, ώστε να μπορεί να προωθήσει την απελευθέρωση του φαρμάκου στο πολυστρωματικό δισκίο και τον πυρήνα του σφαιριδίου και να βελτιώσει σημαντικά το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Σε δισκία ή σφαιρίδια, η προσθήκη L-HPC βοηθά τον πυρήνα του δισκίου (ή τον πυρήνα του σφαιριδίου) να επεκταθεί για να δημιουργήσει εσωτερική δύναμη, η οποία σπάει το στρώμα επικάλυψης και απελευθερώνει το φάρμακο σε παλμό. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν υδροχλωρική σουλπιρίδη, υδροχλωρική μετοκλοπραμίδη, νατριούχο δικλοφενάκη και νιλβαδιπίνη ως μοντέλα φαρμάκων και χαμηλής υποκατάστασης υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (L-HPC) ως παράγοντα αποσύνθεσης. Τα πειράματα έδειξαν ότι το πάχος του στρώματος διόγκωσης καθορίζει το μέγεθος των σωματιδίων. χρόνος καθυστέρησης.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν αντιυπερτασικά φάρμακα ως αντικείμενο μελέτης. Στο πείραμα, το L-HPC υπήρχε στα δισκία και τις κάψουλες, έτσι ώστε να απορροφούν νερό και στη συνέχεια να διαβρώνονται για να απελευθερώσουν γρήγορα το φάρμακο.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν σφαιρίδια θειικής τερβουταλίνης ως πρότυπο φάρμακο και τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δοκιμών έδειξαν ότι η χρήση L-HPC ως υλικό της εσωτερικής στρώσης επικάλυψης και η προσθήκη κατάλληλου SDS στο εσωτερικό στρώμα επικάλυψης μπορεί να επιτύχει το αναμενόμενο αποτέλεσμα απελευθέρωσης παλμού.

1.3 Αιθυλοκυτταρίνη (EC) και η υδατική διασπορά της (ECD)

Το EC είναι ένας μη ιονικός, αδιάλυτος στο νερό αλκυλαιθέρας κυτταρίνης, ο οποίος έχει τα χαρακτηριστικά της χημικής αντοχής, της αντοχής στα άλατα, της αντοχής στα αλκάλια και της σταθερότητας στη θερμότητα και έχει ένα ευρύ φάσμα ιξώδους (μοριακό βάρος) και καλή απόδοση ένδυσης, μπορεί να σχηματίσει στρώμα επικάλυψης με καλή σκληρότητα και δεν είναι εύκολο να φορεθεί, γεγονός που το καθιστά ευρέως χρησιμοποιούμενο στην επίστρωση μεμβράνης παρατεταμένης και ελεγχόμενης απελευθέρωσης φαρμάκων.

Το ECD είναι ένα ετερογενές σύστημα στο οποίο η αιθυλοκυτταρίνη αιωρείται σε ένα μέσο διασποράς (νερό) με τη μορφή μικροσκοπικών κολλοειδών σωματιδίων και έχει καλή φυσική σταθερότητα. Ένα υδατοδιαλυτό πολυμερές που δρα ως παράγοντας σχηματισμού πόρων χρησιμοποιείται για τη ρύθμιση του ρυθμού απελευθέρωσης του ECD ώστε να ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις της παρατεταμένης απελευθέρωσης φαρμάκου για παρασκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Το EC είναι ιδανικό υλικό για την παρασκευή μη υδατοδιαλυτών καψουλών. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν διχλωρομεθάνιο/απόλυτη αιθανόλη/οξικό αιθυλεστέρα (4/0,8/0,2) ως διαλύτη και EC (45 cp) για να παρασκευάσουν διάλυμα EC 11,5% (w/v), να παρασκευάσουν το σώμα της κάψουλας EC και να παρασκευάσουν τη μη διαπερατή κάψουλα EC πληρούν τις απαιτήσεις της στοματικής απελευθέρωσης παλμών. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τη θεοφυλλίνη ως πρότυπο φάρμακο για να μελετήσουν την ανάπτυξη ενός πολυφασικού παλμικού συστήματος επικαλυμμένου με υδατική διασπορά αιθυλοκυτταρίνης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ποικιλία Aquacoat® στο ECD ήταν εύθραυστη και εύκολο να σπάσει, διασφαλίζοντας ότι το φάρμακο θα μπορούσε να απελευθερωθεί σε έναν παλμό.

Επιπλέον, οι ερευνητές μελέτησαν τα σφαιρίδια απελευθέρωσης ελεγχόμενης παλμού που παρασκευάστηκαν με υδατική διασπορά αιθυλοκυτταρίνης ως το εξωτερικό στρώμα επικάλυψης. Όταν το κέρδος βάρους του εξωτερικού στρώματος επικάλυψης ήταν 13%, η αθροιστική απελευθέρωση φαρμάκου επιτεύχθηκε με χρονική υστέρηση 5 ωρών και χρονική υστέρηση 1,5 ώρας. Πάνω από το 80% της επίδρασης απελευθέρωσης παλμού.

02 Ακρυλική ρητίνη

Η ακρυλική ρητίνη είναι ένα είδος πολυμερούς ένωσης που σχηματίζεται με συμπολυμερισμό ακρυλικού οξέος και μεθακρυλικού οξέος ή των εστέρων τους σε μια ορισμένη αναλογία. Η συνήθως χρησιμοποιούμενη ακρυλική ρητίνη είναι Eudragit ως εμπορική ονομασία της, η οποία έχει καλές ιδιότητες σχηματισμού φιλμ και έχει διάφορους τύπους όπως γαστροδιαλυτό τύπο Ε, εντεροδιαλυτό τύπο L, S και αδιάλυτο στο νερό RL και RS. Επειδή το Eudragit έχει τα πλεονεκτήματα της εξαιρετικής απόδοσης σχηματισμού φιλμ και της καλής συμβατότητας μεταξύ των διαφόρων μοντέλων, έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σε επικάλυψη φιλμ, παρασκευάσματα μήτρας, μικροσφαιρίδια και άλλα συστήματα απελευθέρωσης παλμών.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τη νιτρενδιπίνη ως πρότυπο φάρμακο και το Eudragit E-100 ως σημαντικό έκδοχο για την παρασκευή σφαιριδίων ευαίσθητων στο pH και αξιολόγησαν τη βιοδιαθεσιμότητά τους σε υγιείς σκύλους. Τα αποτελέσματα της μελέτης διαπίστωσαν ότι η τρισδιάστατη δομή του Eudragit E-100 του επιτρέπει να απελευθερώνεται γρήγορα μέσα σε 30 λεπτά υπό όξινες συνθήκες. Όταν τα σφαιρίδια είναι σε pH 1,2, η χρονική υστέρηση είναι 2 ώρες, σε pH 6,4, η χρονική καθυστέρηση είναι 2 ώρες και σε pH 7,8, η χρονική υστέρηση είναι 3 ώρες, γεγονός που μπορεί να πραγματοποιήσει χορήγηση ελεγχόμενης απελευθέρωσης στην εντερική οδό.

Οι ερευνητές πραγματοποίησαν τις αναλογίες 9:1, 8:2, 7:3 και 6:4 στα υλικά που σχηματίζουν φιλμ Eudragit RS και Eudragit RL αντίστοιχα, και βρήκαν ότι η χρονική καθυστέρηση ήταν 10 ώρες όταν η αναλογία ήταν 9:1 , και η χρονική υστέρηση ήταν 10 ώρες όταν η αναλογία ήταν 8:2. Η χρονική καθυστέρηση είναι 7 ώρες στις 2, η χρονική καθυστέρηση στις 7:3 είναι 5 ώρες και η χρονική καθυστέρηση στις 6:4 είναι 2 ώρες. Για τα πορογόνα Eudragit L100 και Eudragit S100, το Eudragit L100 μπορεί να επιτύχει τον παλμικό σκοπό της χρονικής υστέρησης 5 ωρών στο περιβάλλον pH5-7. 20%, 40% και 50% του διαλύματος επικάλυψης, βρέθηκε ότι το διάλυμα επικάλυψης που περιέχει 40% EudragitL100 μπορεί να ικανοποιήσει την απαίτηση χρονικής υστέρησης. Οι παραπάνω συνθήκες μπορούν να επιτύχουν το σκοπό μιας χρονικής υστέρησης 5,1 ωρών σε pH 6,5 και ενός χρόνου απελευθέρωσης παλμού 3 ωρών.

03 Πολυβινυλοπυρρολιδόνες (PVP)

Το PVP είναι μια μη ιοντική υδατοδιαλυτή πολυμερής ένωση πολυμερισμένη από Ν-βινυλοπυρρολιδόνη (NVP). Χωρίζεται σε τέσσερις κατηγορίες ανάλογα με το μέσο μοριακό του βάρος. Συνήθως εκφράζεται με την τιμή Κ. Όσο μεγαλύτερο είναι το ιξώδες, τόσο ισχυρότερη είναι η πρόσφυση. Η γέλη PVP (σκόνη) έχει ισχυρή επίδραση προσρόφησης στα περισσότερα φάρμακα. Μετά την είσοδο στο στομάχι ή στο αίμα, λόγω της εξαιρετικά υψηλής διογκωτικής του ιδιότητας, το φάρμακο απελευθερώνεται αργά. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εξαιρετικός παράγοντας παρατεταμένης απελευθέρωσης σε PDDS.

Το παλμικό οσμωτικό δισκίο Verapamil είναι μια οσμωτική αντλία δισκίων τριών στρωμάτων, το εσωτερικό στρώμα είναι κατασκευασμένο από υδρόφιλο πολυμερές PVP ως στρώμα ώθησης και η υδρόφιλη ουσία σχηματίζει ένα υδρόφιλο πήκτωμα όταν συναντά το νερό, το οποίο καθυστερεί την απελευθέρωση του φαρμάκου, αποκτά χρονική καθυστέρηση και σπρώχνει Το στρώμα διογκώνεται έντονα όταν συναντά νερό, ωθώντας το φάρμακο έξω από την οπή απελευθέρωσης και το προωθητικό οσμωτικής πίεσης είναι το κλειδί για την επιτυχία του σκευάσματος.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης υδροχλωρικής βεραπαμίλης ως μοντέλα φαρμάκων και χρησιμοποίησαν PVP S630 και PVP K90 με διαφορετικά ιξώδη ως υλικά επικάλυψης ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Όταν το κέρδος βάρους του φιλμ είναι 8%, η χρονική καθυστέρηση (tlag) για την επίτευξη in vitro απελευθέρωσης είναι 3-4 ώρες και ο μέσος ρυθμός απελευθέρωσης (Rt) είναι 20-26 mg/h.

04 Υδρογέλη

4.1. Αλγινικό οξύ

Το αλγινικό οξύ είναι λευκή ή ανοιχτοκίτρινη σκόνη, άοσμη και άγευστη, μια φυσική κυτταρίνη αδιάλυτη στο νερό. Η ήπια διαδικασία sol-gel και η καλή βιοσυμβατότητα του αλγινικού οξέος είναι κατάλληλες για την κατασκευή μικροκαψουλών που απελευθερώνουν ή ενσωματώνουν φάρμακα, πρωτεΐνες και κύτταρα – μια νέα μορφή δοσολογίας στο PDDS τα τελευταία χρόνια.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν δεξτράνη ως πρότυπο φάρμακο και γέλη αλγινικού ασβεστίου ως φορέα φαρμάκου για να φτιάξουν ένα παρασκεύασμα παλμών. Αποτελέσματα Το φάρμακο με υψηλό μοριακό βάρος παρουσίασε απελευθέρωση παλμού με χρονική υστέρηση και η χρονική υστέρηση μπορούσε να ρυθμιστεί από το πάχος του φιλμ επικάλυψης.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν αλγινικό νάτριο-χιτοζάνη για να σχηματίσουν μικροκάψουλες μέσω ηλεκτροστατικής αλληλεπίδρασης. Τα πειράματα δείχνουν ότι οι μικροκάψουλες έχουν καλή απόκριση στο pH, απελευθέρωση μηδενικής τάξης σε pH=12 και απελευθέρωση παλμού σε pH=6,8. Η καμπύλη απελευθέρωσης Μορφή S, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως παλμική σύνθεση που αποκρίνεται στο pH.

4.2. Πολυακρυλαμίδιο (PAM) και τα παράγωγά του

Το PAM και τα παράγωγά του είναι υδατοδιαλυτά υψηλά μοριακά πολυμερή, τα οποία χρησιμοποιούνται κυρίως στο σύστημα απελευθέρωσης παλμών. Η ευαίσθητη στη θερμότητα υδρογέλη μπορεί αντιστρέψιμα να διαστέλλεται και να αποδιογκώνεται (συρρικνώνεται) με την αλλαγή της εξωτερικής θερμοκρασίας, προκαλώντας αλλαγή στη διαπερατότητα, ώστε να επιτευχθεί ο σκοπός του ελέγχου της απελευθέρωσης του φαρμάκου.

Η πιο μελετημένη είναι η υδρογέλη Ν-ισοπροπυλακρυλαμιδίου (NIPAAm), με κρίσιμο σημείο τήξης (LCST) 32°Γ. Όταν η θερμοκρασία είναι υψηλότερη από την LCST, η γέλη συρρικνώνεται και ο διαλύτης στη δομή του δικτύου συμπιέζεται προς τα έξω, απελευθερώνοντας μεγάλη ποσότητα υδατικού διαλύματος που περιέχει φάρμακο. όταν η θερμοκρασία είναι χαμηλότερη από το LCST, η γέλη μπορεί να διογκωθεί ξανά και η ευαισθησία στη θερμοκρασία της γέλης NPAAm μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την προσαρμογή της συμπεριφοράς διόγκωσης, του μεγέθους της γέλης, του σχήματος κ.λπ. για την επίτευξη ακριβούς θερμοκρασίας απελευθέρωσης φαρμάκου "on-off" και Θερμοευαίσθητη σύνθεση υδρογέλης παλμική ελεγχόμενης απελευθέρωσης με ρυθμό απελευθέρωσης φαρμάκου.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ως υλικό ένα σύνθετο από ευαίσθητο στη θερμοκρασία υδρογέλη (Ν-ισοπροπυλακρυλαμίδιο) και σωματίδια υπερσιδηρού τετροξειδίου του σιδήρου. Η δομή του δικτύου της υδρογέλης αλλάζει, επιταχύνοντας έτσι την απελευθέρωση του φαρμάκου και αποκτώντας το αποτέλεσμα της απελευθέρωσης παλμού.

05 άλλες κατηγορίες

Εκτός από την ευρεία χρήση παραδοσιακών πολυμερών υλικών όπως HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit και Surlease, άλλα νέα υλικά μεταφοράς όπως το φως, ο ηλεκτρισμός, τα μαγνητικά πεδία, τα υπερηχητικά κύματα και οι νανοΐνες έχουν αναπτυχθεί συνεχώς. Για παράδειγμα, το ευαίσθητο στον ήχο λιπόσωμα χρησιμοποιείται ως φορέας φαρμάκου από ερευνητές και η προσθήκη υπερηχητικών κυμάτων μπορεί να κάνει μια μικρή ποσότητα αερίου στο ευαίσθητο στον ηχητικό λιπόσωμα να κινηθεί, έτσι ώστε το φάρμακο να μπορεί να απελευθερωθεί γρήγορα. Οι νανοϊνες με ηλεκτροϊνοποίηση χρησιμοποιήθηκαν από τους ερευνητές στο TPPS και στο ChroB για να σχεδιάσουν ένα μοντέλο δομής τεσσάρων στρωμάτων και η απελευθέρωση παλμού μπορούσε να πραγματοποιηθεί σε περιβάλλον προσομοίωσης in vivo που περιέχει 500μg/ml πρωτεάση, 50 mM υδροχλωρικό οξύ, ρΗ 8,6.