Pharmazeutische Hilfsstoffe mit verzögerter Freisetzung

01 Zellulose Äther

Cellulose kann je nach Art der Substituenten in einzelne Ether und gemischte Ether unterteilt werden. Es gibt nur eine Art von Substituenten in einem einzelnen Ether, wie z. B. Methylcellulose (MC), Ethylcellulose (EC), Hydroxylpropylcellulose (HPC) usw.; Der gemischte Ether kann zwei oder mehr Substituenten enthalten. Üblicherweise werden Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Ethylmethylcellulose (EMC) usw. verwendet. Zu den Hilfsstoffen, die in Arzneimittelzubereitungen mit Pulsfreisetzung verwendet werden, gehören gemischte Ether-HPMC, einzelne Ether-HPC und EC, die häufig als Sprengmittel, Quellmittel, Verzögerer und Filmbeschichtungsmaterialien verwendet werden.

1.1 Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)

Aufgrund der unterschiedlichen Substitutionsgrade von Methoxy- und Hydroxypropylgruppen wird HPMC im Ausland im Allgemeinen in drei Typen unterteilt: K, E und F. Unter diesen weist die K-Serie die schnellste Hydratationsgeschwindigkeit auf und eignet sich als Gerüstmaterial für nachhaltige und kontrollierte Freigabevorbereitungen. Es ist auch ein Impulsfreisetzungsmittel. Einer der am häufigsten verwendeten Wirkstoffträger in pharmazeutischen Präparaten. HPMC ist ein wasserlöslicher, nichtionischer Celluloseether, weißes Pulver, geschmacks-, geruchlos und ungiftig, und wird im menschlichen Körper unverändert ausgeschieden. In heißem Wasser über 60 ist es grundsätzlich unlöslich°C und kann nur anschwellen; Wenn seine Derivate mit unterschiedlichen Viskositäten in unterschiedlichen Anteilen gemischt werden, ist die lineare Beziehung gut und das gebildete Gel kann die Wasserdiffusion und die Arzneimittelfreisetzung wirksam steuern.

HPMC ist eines der am häufigsten verwendeten Polymermaterialien, das auf einem durch Schwellung oder Erosion kontrollierten Wirkstofffreisetzungsmechanismus in Impulsfreisetzungssystemen basiert. Bei der Freisetzung von Quellmedikamenten werden pharmazeutische Wirkstoffe in Tabletten oder Pellets zubereitet und anschließend mehrschichtig beschichtet. Die äußere Schicht ist eine wasserunlösliche, aber wasserdurchlässige Polymerbeschichtung, die innere Schicht ist ein Polymer mit Quellfähigkeit, wenn die Flüssigkeit eindringt Durch die Schwellung der inneren Schicht wird Druck erzeugt, und nach einer gewissen Zeit wird das Arzneimittel angeschwollen und kontrolliert, um das Arzneimittel freizusetzen. während das Erosionsfreisetzungsmedikament durch die Kernarzneimittelverpackung erfolgt. Beschichtung mit wasserunlöslichen Polymeren oder Erosionspolymeren, Anpassung der Beschichtungsdicke zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzungszeit.

Einige Forscher haben die Freisetzungs- und Expansionseigenschaften von Tabletten auf Basis hydrophiler HPMC untersucht und herausgefunden, dass die Freisetzungsrate fünfmal langsamer ist als bei gewöhnlichen Tabletten und eine beträchtliche Expansion aufweist.

Es gibt immer noch Forscher, die Pseudoephedrinhydrochlorid als Modellarzneimittel verwenden, die Trockenbeschichtungsmethode anwenden, eine Überzugsschicht mit HPMC unterschiedlicher Viskosität vorbereiten und die Freisetzung des Arzneimittels anpassen. Die Ergebnisse von In-vivo-Experimenten zeigten, dass niedrigviskoses HPMC bei gleicher Dicke die Spitzenkonzentration in 5 Stunden erreichen konnte, während hochviskoses HPMC die Spitzenkonzentration in etwa 10 Stunden erreichte. Dies deutet darauf hin, dass bei der Verwendung von HPMC als Beschichtungsmaterial dessen Viskosität einen größeren Einfluss auf das Arzneimittelfreisetzungsverhalten hat.

Die Forscher verwendeten Verapamilhydrochlorid als Modellarzneimittel zur Herstellung von Doppelpulstabletten mit dreischichtigem Tablettenkern und untersuchten verschiedene Dosierungen von HPMC K4M (15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, w/w; 4 M). bezieht sich auf den Einfluss der Viskosität (4000 Centipoise) auf die Zeitverzögerung. Die Ergebnisse zeigen, dass sich die Zeitverzögerung mit zunehmender Menge an HPMC K4M verlängert. Die Zeitverzögerung ist auf 4 bis 5 Stunden eingestellt Der Gehalt beträgt 25 %. Dies zeigt, dass HPMC die Freisetzung des Kernarzneimittels verzögern kann, indem es den Kontakt des Arzneimittels mit der Flüssigkeit verhindert und eine Rolle bei der kontrollierten Freisetzung spielt.

1.2 Hydroxypropylcellulose (HPC)

HPC kann in niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) und hochsubstituierte Hydroxypropylcellulose (H-HPC) unterteilt werden. L-HPC ist ein nichtionisches, weißes oder cremefarbenes Pulver, geruchs- und geschmacksneutral und besteht aus mittelschweren, ungiftigen Cellulosederivaten, die für den menschlichen Körper ungefährlich sind. Da L-HPC über eine große Oberfläche und Porosität verfügt, kann es schnell Wasser aufnehmen und aufquellen, und seine Wasseraufnahme-Expansionsrate beträgt 500–700 %. Eindringen in das Blut, so dass es die Freisetzung des Arzneimittels in der mehrschichtigen Tablette und im Pelletkern fördern und die Heilwirkung erheblich verbessern kann.

In Tabletten oder Pellets trägt die Zugabe von L-HPC dazu bei, dass sich der Tablettenkern (oder Pelletkern) ausdehnt, um eine innere Kraft zu erzeugen, die die Überzugsschicht aufbricht und das Arzneimittel impulsartig freisetzt. Die Forscher verwendeten Sulpiridhydrochlorid, Metoclopramidhydrochlorid, Diclofenac-Natrium und Nilvadipin als Modellarzneimittel sowie niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) als Sprengmittel. Die Experimente zeigten, dass die Dicke der Quellschicht die Partikelgröße bestimmt. Verzögerungszeit.

Als Untersuchungsobjekt verwendeten die Forscher blutdrucksenkende Medikamente. Im Experiment war L-HPC in den Tabletten und Kapseln vorhanden, so dass diese Wasser absorbieren und dann erodieren, um den Wirkstoff schnell freizusetzen.

Die Forscher verwendeten Terbutalinsulfat-Pellets als Modellarzneimittel, und die vorläufigen Testergebnisse zeigten, dass durch die Verwendung von L-HPC als Material der inneren Beschichtungsschicht und die Zugabe geeigneter SDS zur inneren Beschichtungsschicht der erwartete Impulsfreisetzungseffekt erzielt werden kann.

1.3 Ethylcellulose (EC) und ihre wässrige Dispersion (ECD)

EC ist ein nichtionischer, wasserunlöslicher Cellulosealkylether, der die Eigenschaften chemischer Beständigkeit, Salzbeständigkeit, Alkalibeständigkeit und Hitzestabilität aufweist und einen breiten Viskositätsbereich (Molekulargewicht) und eine gute Bekleidungsleistung aufweist Überzugsschicht mit guter Zähigkeit und nicht leicht zu tragen, weshalb sie häufig für die Beschichtung von Arzneimittelfilmen mit verzögerter und kontrollierter Freisetzung verwendet wird.

ECD ist ein heterogenes System, in dem Ethylcellulose in Form winziger kolloidaler Partikel in einem Dispergiermittel (Wasser) suspendiert ist und eine gute physikalische Stabilität aufweist. Ein wasserlösliches Polymer, das als Porenbildner fungiert, wird verwendet, um die Freisetzungsrate des ECD anzupassen, um den Anforderungen einer verzögerten Arzneimittelfreisetzung für Präparate mit verzögerter Freisetzung gerecht zu werden.

EC ist ein ideales Material zur Herstellung nicht wasserlöslicher Kapseln. Die Forscher verwendeten Dichlormethan/absolutes Ethanol/Ethylacetat (4/0,8/0,2) als Lösungsmittel und EC (45 cp), um eine 11,5 %ige (Gew./Vol.) EC-Lösung herzustellen, den EC-Kapselkörper vorzubereiten und die nichtpermeable EC-Kapsel vorzubereiten Erfüllung der Anforderungen der oralen Pulsfreisetzung. Die Forscher verwendeten Theophyllin als Modellarzneimittel, um die Entwicklung eines mehrphasigen Pulssystems zu untersuchen, das mit einer wässrigen Ethylcellulosedispersion beschichtet war. Die Ergebnisse zeigten, dass die Aquacoat®-Variante in ECD zerbrechlich und leicht zu brechen war, wodurch sichergestellt wurde, dass das Medikament in einem Impuls freigesetzt werden konnte.

Darüber hinaus untersuchten die Forscher die Pellets mit pulsgesteuerter Freisetzung, die mit einer wässrigen Ethylcellulosedispersion als äußerer Beschichtungsschicht hergestellt wurden. Wenn die Gewichtszunahme der äußeren Überzugsschicht 13 % betrug, wurde die kumulative Arzneimittelfreisetzung mit einer Zeitverzögerung von 5 Stunden und einer Zeitverzögerung von 1,5 Stunden erreicht. Mehr als 80 % des Puls-Release-Effekts.

02 Acrylharz

Acrylharz ist eine Art Polymerverbindung, die durch Copolymerisation von Acrylsäure und Methacrylsäure oder deren Estern in einem bestimmten Verhältnis entsteht. Das am häufigsten verwendete Acrylharz ist Eudragit als Handelsname, das gute filmbildende Eigenschaften aufweist und in verschiedene Typen unterteilt ist, z. B. magenlöslicher E-Typ, magensaftlöslicher L- und S-Typ sowie wasserunlöslicher RL und RS. Da Eudragit die Vorteile einer hervorragenden Filmbildungsleistung und einer guten Kompatibilität zwischen verschiedenen Modellen bietet, wird es häufig in Filmbeschichtungen, Matrixpräparaten, Mikrosphären und anderen Impulsfreisetzungssystemen eingesetzt.

Die Forscher verwendeten Nitrendipin als Modellarzneimittel und Eudragit E-100 als wichtigen Hilfsstoff zur Herstellung pH-empfindlicher Pellets und bewerteten deren Bioverfügbarkeit bei gesunden Hunden. Die Ergebnisse der Studie ergaben, dass die dreidimensionale Struktur von Eudragit E-100 eine schnelle Freisetzung innerhalb von 30 Minuten unter sauren Bedingungen ermöglicht. Wenn die Pellets einen pH-Wert von 1,2 haben, beträgt die Zeitverzögerung 2 Stunden, bei pH 6,4 beträgt die Zeitverzögerung 2 Stunden und bei pH 7,8 beträgt die Zeitverzögerung 3 Stunden, was eine kontrollierte Freisetzungsverabreichung im Darmtrakt ermöglichen kann.

Die Forscher führten die Verhältnisse 9:1, 8:2, 7:3 und 6:4 mit den filmbildenden Materialien Eudragit RS bzw. Eudragit RL durch und stellten fest, dass die Zeitverzögerung 10 Stunden betrug, wenn das Verhältnis 9:1 betrug und die Zeitverzögerung betrug 10 Stunden, als das Verhältnis 8:2 betrug. Die Zeitverzögerung beträgt 7 Stunden bei 2, die Zeitverzögerung bei 7:3 beträgt 5 Stunden und die Zeitverzögerung bei 6:4 beträgt 2 Stunden; Für die Porogene Eudragit L100 und Eudragit S100 kann Eudragit L100 den Impulszweck einer 5-stündigen Zeitverzögerung in einer Umgebung mit pH-Wert 5–7 erreichen. Bei 20 %, 40 % und 50 % der Beschichtungslösung wurde festgestellt, dass die Beschichtungslösung mit 40 % EudragitL100 die Zeitverzögerungsanforderung erfüllen kann; Mit den oben genannten Bedingungen kann der Zweck einer Zeitverzögerung von 5,1 Stunden bei pH 6,5 und einer Impulsfreisetzungszeit von 3 Stunden erreicht werden.

03 Polyvinylpyrrolidone (PVP)

PVP ist eine nichtionische wasserlösliche Polymerverbindung, die aus N-Vinylpyrrolidon (NVP) polymerisiert wird. Es wird entsprechend seinem durchschnittlichen Molekulargewicht in vier Klassen eingeteilt. Er wird normalerweise durch den K-Wert ausgedrückt. Je höher die Viskosität, desto stärker die Haftung. PVP-Gel (Pulver) hat eine starke Adsorptionswirkung auf die meisten Medikamente. Nach dem Eintritt in den Magen oder ins Blut wird der Wirkstoff aufgrund seiner extrem hohen Quellfähigkeit langsam freigesetzt. Es kann als hervorragendes Mittel zur verzögerten Freisetzung in PDDS verwendet werden.

Die pulsosmotische Verapamil-Tablette ist eine dreischichtige osmotische Tablettenpumpe. Die innere Schicht besteht aus dem hydrophilen Polymer PVP als Druckschicht drückt Die Schicht schwillt stark an, wenn sie auf Wasser trifft, wodurch das Arzneimittel aus dem Freisetzungsloch gedrückt wird. Das Treibmittel mit osmotischem Druck ist der Schlüssel zum Erfolg der Formulierung.

Die Forscher verwendeten Verapamilhydrochlorid-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung als Modellarzneimittel und verwendeten PVP S630 und PVP K90 mit unterschiedlichen Viskositäten als Beschichtungsmaterialien mit kontrollierter Freisetzung. Wenn die Gewichtszunahme des Films 8 % beträgt, beträgt die Zeitverzögerung (tlag) bis zur In-vitro-Freisetzung 3–4 Stunden und die durchschnittliche Freisetzungsrate (Rt) beträgt 20–26 mg/h.

04 Hydrogel

4.1. Alginsäure

Alginsäure ist ein weißes oder hellgelbes Pulver, geruchlos und geschmacklos, eine natürliche, wasserunlösliche Cellulose. Der milde Sol-Gel-Prozess und die gute Biokompatibilität der Alginsäure eignen sich zur Herstellung von Mikrokapseln, die Medikamente, Proteine ​​und Zellen freisetzen oder einbetten – eine neue Darreichungsform in PDDS in den letzten Jahren.

Die Forscher verwendeten Dextran als Modellarzneimittel und Calciumalginatgel als Wirkstoffträger, um ein Pulspräparat herzustellen. Ergebnisse Das Arzneimittel mit hohem Molekulargewicht zeigte eine zeitverzögerte Impulsfreisetzung, und die Zeitverzögerung konnte durch die Dicke des Beschichtungsfilms angepasst werden.

Die Forscher verwendeten Natriumalginat-Chitosan, um durch elektrostatische Wechselwirkung Mikrokapseln zu bilden. Experimente zeigen, dass die Mikrokapseln eine gute pH-Reaktionsfähigkeit, eine Freisetzung nullter Ordnung bei pH=12 und eine Impulsfreisetzung bei pH=6,8 aufweisen. Die Freisetzungskurve Form S kann als pH-responsive pulsierende Formulierung verwendet werden.

4.2. Polyacrylamid (PAM) und seine Derivate

PAM und seine Derivate sind wasserlösliche hochmolekulare Polymere, die hauptsächlich im Pulse-Release-System verwendet werden. Das wärmeempfindliche Hydrogel kann sich bei Änderung der Außentemperatur reversibel ausdehnen und wieder ausdehnen (schrumpfen), was zu einer Änderung der Permeabilität führt und so den Zweck der Kontrolle der Arzneimittelfreisetzung erreicht.

Das am meisten untersuchte Hydrogel ist N-Isopropylacrylamid (NIPAAm) mit einem kritischen Schmelzpunkt (LCST) von 32°C. Wenn die Temperatur höher als die LCST ist, schrumpft das Gel und das Lösungsmittel in der Netzwerkstruktur wird herausgedrückt, wodurch eine große Menge arzneimittelhaltiger wässriger Lösung freigesetzt wird; Wenn die Temperatur niedriger als LCST ist, kann das Gel erneut quellen, und die Temperaturempfindlichkeit des NPAAm-Gels kann zur Anpassung des Quellverhaltens, der Gelgröße, -form usw. genutzt werden, um eine präzise „Ein-Aus“-Temperatur für die Arzneimittelfreisetzung zu erreichen Thermosensitive Hydrogel-Formulierung mit pulsierender kontrollierter Freisetzungsrate.

Als Material verwendeten die Forscher einen Verbundstoff aus temperaturempfindlichem Hydrogel (N-Isopropylacrylamid) und Supereiseneisentetroxid-Partikeln. Die Netzwerkstruktur des Hydrogels wird verändert, wodurch die Wirkstofffreisetzung beschleunigt und der Effekt der Impulsfreisetzung erzielt wird.

05 weitere Kategorien

Neben der weit verbreiteten Verwendung traditioneller Polymermaterialien wie HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit und Surlease wurden kontinuierlich weitere neue Trägermaterialien wie Licht, Elektrizität, Magnetfelder, Ultraschallwellen und Nanofasern entwickelt. Beispielsweise wird das schallempfindliche Liposom von Forschern als Arzneimittelträger verwendet, und durch die Zugabe von Ultraschallwellen kann eine kleine Menge Gas im schallempfindlichen Liposom bewegt werden, sodass das Arzneimittel schnell freigesetzt werden kann. Die elektrogesponnenen Nanofasern wurden von den Forschern von TPPS und ChroB verwendet, um ein vierschichtiges Strukturmodell zu entwerfen, und die Impulsfreisetzung konnte in der simulierten In-vivo-Umgebung mit 500 Nanofasern realisiert werdenμg/ml Protease, 50 mM Salzsäure, pH 8,6.