Farmaceutiske hjælpestoffer med forlænget frigivelse

01 Cellulose ether

Cellulose kan opdeles i enkelte ethere og blandede ethere alt efter typen af ​​substituenter. Der er kun én type substituent i en enkelt ether, såsom methylcellulose (MC), ethylcellulose (EC), hydroxylpropylcellulose (HPC), etc.; der kan være to eller flere substituenter i den blandede ether, almindeligvis anvendte er hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethylmethylcellulose (EMC) osv. Hjælpestofferne, der anvendes i lægemiddelpræparater med pulsfrigivelse, er repræsenteret af blandet ether HPMC, enkelt ether HPC og EC, som ofte anvendes som desintegreringsmidler, kvældningsmidler, retardere og filmovertræksmaterialer.

1.1 Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)

På grund af de forskellige grader af substitution af methoxy- og hydroxypropylgrupper er HPMC generelt opdelt i tre typer i udlandet: K, E og F. Blandt dem har K-serien den hurtigste hydreringshastighed og er velegnet som skeletmateriale til vedvarende og kontrolleret frigivelsespræparater. Det er også et pulsfrigørende middel. En af de mest almindeligt anvendte lægemiddelbærere i farmaceutiske præparater. HPMC er en vandopløselig ikke-ionisk celluloseether, hvidt pulver, smagløst, lugtfrit og ugiftigt, og det udskilles uden nogen ændring i den menneskelige krop. Det er stort set uopløseligt i varmt vand over 60°C og kan kun svulme; når dets derivater med forskellige viskositeter blandes i forskellige proportioner, er det lineære forhold godt, og den dannede gel kan effektivt kontrollere vanddiffusion og lægemiddelfrigivelse.

HPMC er et af de almindeligt anvendte polymermaterialer baseret på hævelses- eller erosionskontrolleret lægemiddelfrigivelsesmekanisme i pulsfrigivelsessystem. Kvældende lægemiddelfrigivelse er at fremstille aktive farmaceutiske ingredienser til tabletter eller pellets, og derefter flerlagsbelægning, det ydre lag er vanduopløseligt, men vandgennemtrængeligt polymerbelægning, det indre lag er en polymer med kvældningsevne, når væsken trænger ind i det indre lag vil hævelse generere tryk, og efter en periode vil lægemidlet være hævet og kontrolleret til at frigive lægemidlet; mens erosionsfrigivelsesmidlet er gennem kernelægemiddelpakningen. Belægning med vanduopløselige eller erosionspolymerer, justering af belægningstykkelsen for at kontrollere lægemiddelfrigivelsestiden.

Nogle forskere har undersøgt frigivelses- og ekspansionskarakteristika for tabletter baseret på hydrofil HPMC og fundet ud af, at frigivelseshastigheden er 5 gange langsommere end almindelige tabletter og har betydelig ekspansion.

Har stadig forsker til at bruge pseudoephedrinhydrochlorid som modelmedicin, vedtage tørcoatingmetode, forberede coatlag med HPMC af forskellige viskositeter, juster frigivelsen af ​​medicin. Resultaterne af in vivo-eksperimenter viste, at under den samme tykkelse kunne lavviskositet HPMC nå topkoncentrationen på 5 timer, mens højviskositet HPMC nåede topkoncentrationen på omkring 10 timer. Dette tyder på, at når HPMC anvendes som et coatingmateriale, har dets viskositet en mere signifikant effekt på lægemiddelfrigivelsesadfærd.

Forskerne brugte verapamilhydrochlorid som et modellægemiddel til at fremstille dobbelt-puls tre-lags tablet kerne kop tabletter og undersøgte forskellige doseringer af HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w; 4M refererer til virkningen af ​​viskositet (4000 centipoise) på tidsforsinkelsen. Resultaterne viser, at med stigningen i mængden af ​​HPMC K4M forlænges tidsforsinkelsen. Tidsforsinkelsen er sat til 4 til 5 timer indholdet er bestemt til at være 25 %. Dette viser, at HPMC kan forsinke frigivelsen af ​​kernelægemidlet ved at forhindre lægemidlet i at komme i kontakt med væsken og spille en rolle i kontrolleret frigivelse.

1.2 Hydroxypropylcellulose (HPC)

HPC kan opdeles i lavsubstitueret hydroxypropylcellulose (L-HPC) og højsubstitueret hydroxypropylcellulose (H-HPC). L-HPC er ikke-ionisk, hvidt eller råhvidt pulver, lugtfrit og smagløst, og er medium Ikke-giftige cellulosederivater, der er uskadelige for den menneskelige krop. Fordi L-HPC har et stort overfladeareal og porøsitet, kan det hurtigt absorbere vand og svulme, og dets vandabsorptionsudvidelseshastighed er 500-700%. Trænge ind i blodet, så det kan fremme frigivelsen af ​​lægemidlet i flerlagstabletten og pelletkernen og i høj grad forbedre den helbredende effekt.

I tabletter eller pellets hjælper tilsætning af L-HPC tabletkernen (eller pelletkernen) med at udvide sig for at generere indre kraft, som bryder belægningslaget og frigiver lægemidlet i en puls. Forskerne brugte sulpiridhydrochlorid, metoclopramidhydrochlorid, diclofenacnatrium og nilvadipin som modellægemidler og lavsubstitueret hydroxypropylcellulose (L-HPC) som desintegreringsmiddel. Forsøgene viste, at tykkelsen af ​​kvældelaget bestemmer partikelstørrelsen. forsinkelsestid.

Forskerne brugte antihypertensiva som studieobjekt. I forsøget var L-HPC til stede i tabletterne og kapslerne, så de absorberer vand og derefter eroderer for at frigive stoffet hurtigt.

Forskerne brugte terbutalinsulfat-pellets som et modellægemiddel, og de foreløbige testresultater viste, at brug af L-HPC som materiale i det indre coatinglag og tilsætning af passende SDS til det indre coatinglag kan opnå den forventede pulsfrigivelseseffekt.

1.3 Ethylcellulose (EC) og dets vandige dispersion (ECD)

EC er en ikke-ionisk, vanduopløselig cellulosealkylether, som har egenskaberne kemisk resistens, saltresistens, alkaliresistens og varmestabilitet, og har et bredt udvalg af viskositet (molekylvægt) og god beklædningsevne, kan danne en belægningslag med god sejhed og er ikke let at bære, hvilket gør det meget udbredt i filmbelægning med langvarig og kontrolleret frigivelse.

ECD er et heterogent system, hvor ethylcellulose er suspenderet i et dispergeringsmiddel (vand) i form af små kolloide partikler og har god fysisk stabilitet. En vandopløselig polymer, der fungerer som et poredannende middel, bruges til at justere frigivelseshastigheden af ​​ECD for at opfylde kravene til vedvarende lægemiddelfrigivelse til præparater med langvarig frigivelse.

EC er et ideelt materiale til fremstilling af ikke-vandopløselige kapsler. Forskerne brugte dichlormethan/absolut ethanol/ethylacetat (4/0,8/0,2) som opløsningsmiddel og EC (45cp) til at fremstille 11,5% (w/v) EC-opløsning, forberede EC-kapsellegemet og forberede den ikke-permeable EC-kapsel opfylder kravene til oral pulsfrigivelse. Forskerne brugte theophyllin som et modellægemiddel til at studere udviklingen af ​​et flerfaset pulssystem belagt med vandig ethylcellulosedispersion. Resultaterne viste, at Aquacoat®-varianten i ECD var skrøbelig og let at bryde, hvilket sikrede, at lægemidlet kunne frigives i en puls.

Derudover undersøgte forskerne de puls-kontrollerede frigivelsespiller fremstillet med vandig ethylcellulosedispersion som det ydre belægningslag. Når vægtforøgelsen af ​​det ydre coatinglag var 13 %, blev den kumulative lægemiddelfrigivelse opnået med en tidsforsinkelse på 5 timer og en tidsforsinkelse på 1,5 timer. Mere end 80 % af pulsudløsningseffekten.

02 Akrylharpiks

Akrylharpiks er en slags polymerforbindelse dannet ved copolymerisation af akrylsyre og methacrylsyre eller deres estere i en vis andel. Den almindeligt anvendte akrylharpiks er Eudragit som handelsnavn, som har gode filmdannende egenskaber og har forskellige typer såsom gastrisk-opløselig E-type, enterisk-opløselig L, S-type og vanduopløselig RL og RS. Fordi Eudragit har fordelene ved fremragende filmdannende ydeevne og god kompatibilitet mellem forskellige modeller, er det blevet meget brugt i filmcoating, matrixpræparater, mikrosfærer og andre pulsfrigivelsessystemer.

Forskerne brugte nitrendipin som et modellægemiddel og Eudragit E-100 som et vigtigt hjælpestof til at fremstille pH-følsomme pellets og evaluerede deres biotilgængelighed hos raske hunde. Resultaterne af undersøgelsen viste, at den tredimensionelle struktur af Eudragit E-100 gør det muligt at frigive det hurtigt inden for 30 minutter under sure forhold. Når pellets er ved pH 1,2, er tidsforsinkelsen 2 timer, ved pH 6,4 er tidsforsinkelsen 2 timer, og ved pH 7,8 er tidsforsinkelsen 3 timer, hvilket kan realisere kontrolleret frigivelsesadministration i tarmkanalen.

Forskerne udførte forholdet 9:1, 8:2, 7:3 og 6:4 på de filmdannende materialer henholdsvis Eudragit RS og Eudragit RL og fandt, at tidsforsinkelsen var 10 timer, når forholdet var 9:1 , og tidsforsinkelsen var 10 timer, når forholdet var 8:2. Tidsforsinkelsen er 7 timer kl. 2, tidsforsinkelsen kl. 7:3 er 5 timer, og tidsforsinkelsen kl. 6:4 er 2 timer; for porogenerne Eudragit L100 og Eudragit S100 kan Eudragit L100 opnå pulsformålet med 5 timers tidsforsinkelse i pH5-7 miljøet; 20 %, 40 % og 50 % af belægningsopløsningen, blev det fundet, at belægningsopløsningen indeholdende 40 % EudragitL100 kan opfylde tidsforsinkelseskravet; ovenstående betingelser kan opnå formålet med en tidsforsinkelse på 5,1 time ved pH 6,5 og en pulsfrigivelsestid på 3 timer.

03 Polyvinylpyrrolidon (PVP)

PVP er en ikke-ionisk vandopløselig polymerforbindelse polymeriseret fra N-vinylpyrrolidon (NVP). Det er opdelt i fire kvaliteter i henhold til dens gennemsnitlige molekylvægt. Det er normalt udtrykt ved K-værdi. Jo større viskositet, jo stærkere vedhæftning. PVP gel (pulver) har en stærk adsorptionseffekt på de fleste lægemidler. Efter at være kommet ind i maven eller blodet, på grund af dets ekstremt høje hævelsesegenskab, frigives lægemidlet langsomt. Det kan bruges som et fremragende middel til vedvarende frigivelse i PDDS.

Verapamil pulse osmotisk tablet er en tre-lags tablet osmotisk pumpe, det indre lag er lavet af hydrofil polymer PVP som skubbelag, og det hydrofile stof danner en hydrofil gel, når det møder vand, hvilket forsinker lægemiddelfrigivelsen, opnår tidsforsinkelse og skubber Laget svulmer kraftigt, når det støder på vand, skubber lægemidlet ud af frigivelseshullet, og det osmotiske trykdrivmiddel er nøglen til formuleringens succes.

Forskerne brugte verapamilhydrochlorid tabletter med kontrolleret frigivelse som modellægemidler og brugte PVP S630 og PVP K90 med forskellige viskositeter som coatingmaterialer med kontrolleret frigivelse. Når filmvægtforøgelsen er 8 %, er tidsforsinkelsen (tlag) for at nå in vitro-frigivelse 3-4 timer, og den gennemsnitlige frigivelseshastighed (Rt) er 20-26 mg/t.

04 Hydrogel

4.1. Alginsyre

Alginsyre er hvidt eller lysegult pulver, lugtfrit og smagløst, en naturlig cellulose, der er uopløselig i vand. Den milde sol-gel proces og gode biokompatibilitet af alginsyre er velegnede til fremstilling af mikrokapsler, der frigiver eller indlejrer lægemidler, proteiner og celler – en ny doseringsform i PDDS i de senere år.

Forskerne brugte dextran som et modellægemiddel og calciumalginatgel som lægemiddelbærer til at lave et pulspræparat. Resultater Lægemidlet med høj molekylvægt udviste tidsforsinkelse-pulsfrigivelse, og tidsforsinkelsen kunne justeres af tykkelsen af ​​coatingfilmen.

Forskerne brugte natriumalginat-chitosan til at danne mikrokapsler gennem elektrostatisk interaktion. Eksperimenter viser, at mikrokapslerne har god pH-responsivitet, nulteordens frigivelse ved pH=12 og pulsfrigivelse ved pH=6,8. Frigivelseskurven Form S, kan anvendes som en pH-reagerende pulserende formulering.

4.2. Polyacrylamid (PAM) og dets derivater

PAM og dets derivater er vandopløselige højmolekylære polymerer, som hovedsageligt anvendes i pulsfrigivelsessystemet. Den varmefølsomme hydrogel kan reversibelt ekspandere og de-ekspandere (krympe) med ændringen af ​​den ydre temperatur, hvilket forårsager en ændring i permeabiliteten, for derved at opnå formålet med at kontrollere lægemiddelfrigivelsen.

Den mest undersøgte er N-isopropylacrylamid (NIPAAm) hydrogel med et kritisk smeltepunkt (LCST) på 32°C. Når temperaturen er højere end LCST, krymper gelen, og opløsningsmidlet i netværksstrukturen presses ud, hvilket frigiver en stor mængde lægemiddelholdig vandig opløsning; når temperaturen er lavere end LCST, kan gelen svulme op igen, og temperaturfølsomheden af ​​NPAm gel kan bruges til at justere hævelsesadfærden, gelstørrelsen, formen osv. for at opnå præcis "on-off" lægemiddelfrigivelsestemperatur og Medikamentfrigivelseshastighed termofølsom hydrogel pulserende formulering med kontrolleret frigivelse.

Forskerne brugte en komposit af temperaturfølsom hydrogel (N-isopropylacrylamid) og superferri-jerntetroxidpartikler som materiale. Hydrogelens netværksstruktur ændres, hvorved lægemiddelfrigivelsen accelereres og effekten af ​​pulsfrigivelse opnås.

05 andre kategorier

Ud over den udbredte brug af traditionelle polymermaterialer såsom HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit og Surlease, er andre nye bærematerialer såsom lys, elektricitet, magnetiske felter, ultralydsbølger og nanofibre løbende blevet udviklet. For eksempel bruges det lydfølsomme liposom som lægemiddelbærer af forskere, og tilføjelsen af ​​ultralydsbølger kan få en lille mængde gas i det lydfølsomme liposom til at bevæge sig, så stoffet kan frigives hurtigt. De elektrospundne nanofibre blev brugt af forskerne i TPPS og ChroB til at designe en fire-lags strukturmodel, og pulsfrigivelsen kunne realiseres i det simulerede in vivo miljø indeholdende 500μg/ml protease, 50 mM saltsyre, pH 8,6.