Farmaceutické pomocné látky s postupným uvolňováním

01 Celulóza éter

Celulózu lze rozdělit na jednotlivé ethery a směsné ethery podle typu substituentů. V jednom etheru je pouze jeden typ substituentu, jako je methylcelulosa (MC), ethylcelulosa (EC), hydroxylpropylcelulosa (HPC) atd.; ve směsném etheru mohou být dva nebo více substituentů, běžně se používají hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), ethylmethylcelulóza (EMC) atd.. Excipienty používané v přípravcích léčiv s pulzním uvolňováním jsou reprezentovány směsnými etherovými HPMC, single etherovými HPC a EC, které se často používají jako dezintegrační činidla, bobtnadla, retardéry a filmové potahové materiály.

1.1 hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC)

Vzhledem k různému stupni substituce methoxy a hydroxypropylových skupin se HPMC v zahraničí obecně dělí na tři typy: K, E a F. Mezi nimi má řada K nejrychlejší hydratační rychlost a je vhodná jako skeletový materiál pro trvalé a kontrolované uvolňovací přípravky. Je to také prostředek uvolňující puls. Jeden z nejčastěji používaných nosičů léčiv ve farmaceutických přípravcích. HPMC je ve vodě rozpustný neiontový ether celulózy, bílý prášek, bez chuti, bez zápachu a netoxický a je vylučován bez jakékoli změny v lidském těle. V horké vodě nad 60 je v podstatě nerozpustný°C a může jen bobtnat; když jsou jeho deriváty s různými viskozitami smíchány v různých poměrech, lineární vztah je dobrý a vytvořený gel může účinně řídit difúzi vody a uvolňování léčiva.

HPMC je jedním z běžně používaných polymerních materiálů založených na mechanismu uvolňování léčiva řízeného bobtnáním nebo erozí v systému pulzního uvolňování. Uvolnění bobtnajícího léčiva spočívá v přípravě aktivních farmaceutických složek do tablet nebo pelet a následném vícevrstvém potažení, vnější vrstva je ve vodě nerozpustný, ale pro vodu propustný polymerní potah, vnitřní vrstva je polymer s bobtnavou schopností, když kapalina proniká do ve vnitřní vrstvě bobtnání vytvoří tlak a po určité době lék nabobtná a reguluje se, aby se lék uvolnil; zatímco léčivo uvolňující erozi prochází balením jádra léčiva. Potahování ve vodě nerozpustnými nebo erozními polymery, nastavení tloušťky potahu pro řízení doby uvolňování léčiva.

Někteří výzkumníci zkoumali charakteristiky uvolňování a expanze tablet založených na hydrofilní HPMC a zjistili, že rychlost uvolňování je 5krát pomalejší než u běžných tablet a má značnou expanzi.

Stále máme výzkumníka, aby používal hydrochlorid pseudoefedrinu jako modelový lék, přijal metodu suchého potahování, připravil potahovou vrstvu s HPMC různých viskozit, upravil uvolňování léku. Výsledky in vivo experimentů ukázaly, že při stejné tloušťce mohla HPMC s nízkou viskozitou dosáhnout maximální koncentrace za 5 hodin, zatímco HPMC s vysokou viskozitou dosáhla maximální koncentrace za přibližně 10 hodin. To naznačuje, že když se HPMC použije jako potahový materiál, jeho viskozita má významnější vliv na chování při uvolňování léčiva.

Výzkumníci použili verapamil hydrochlorid jako modelové léčivo k přípravě dvoupulzních třívrstvých tablet s jádrem tablety a zkoumali různé dávky HPMC K4M (15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, w/w; 4M se týká vlivu viskozity (4000 centipoise) na časovou prodlevu. Výsledky ukazují, že s nárůstem množství HPMC K4M se prodlouží časová prodleva na 4 až 5 hodin, takže HPMC K4M To ukazuje, že HPMC může zpomalit uvolňování jádra léčiva tím, že brání léčivu v kontaktu s kapalinou a hraje roli při řízeném uvolňování.

1.2 Hydroxypropylcelulóza (HPC)

HPC lze rozdělit na nízko substituovanou hydroxypropylcelulózu (L-HPC) a vysoce substituovanou hydroxypropylcelulózu (H-HPC). L-HPC je neiontový, bílý nebo špinavě bílý prášek, bez zápachu a chuti, a je střední Netoxické deriváty celulózy, které jsou pro lidské tělo neškodné. Vzhledem k tomu, že L-HPC má velký povrch a poréznost, může rychle absorbovat vodu a bobtnat a jeho expanze absorpce vody je 500-700%. Proniká do krve, takže může podporovat uvolňování léčiva ve vícevrstvé tabletě a jádru pelety a výrazně zlepšit léčebný účinek.

V tabletách nebo peletách přidání L-HPC pomáhá jádru tablety (nebo jádru pelety) expandovat za vzniku vnitřní síly, která rozbije potahovou vrstvu a uvolňuje léčivo v pulzu. Výzkumníci použili sulpirid hydrochlorid, metoklopramid hydrochlorid, diklofenak sodný a nilvadipin jako modelové léky a nízko substituovanou hydroxypropylcelulózu (L-HPC) jako dezintegrační činidlo. Experimenty ukázaly, že tloušťka bobtnající vrstvy určuje velikost částic. doba prodlevy.

Výzkumníci použili jako předmět studie antihypertenziva. V experimentu byl L-HPC přítomen v tabletách a kapslích, takže absorbují vodu a poté erodují, aby se rychle uvolnilo léčivo.

Výzkumníci použili pelety terbutalinsulfátu jako modelové léčivo a výsledky předběžných testů ukázaly, že použití L-HPC jako materiálu vnitřní potahové vrstvy a přidání vhodného SDS do vnitřní potahové vrstvy může dosáhnout očekávaného efektu pulzního uvolňování.

1.3 Ethylcelulóza (EC) a její vodná disperze (ECD)

EC je neiontový, ve vodě nerozpustný alkylether celulózy, který má vlastnosti chemické odolnosti, odolnosti vůči solím, odolnosti vůči alkáliím a tepelné stálosti a má široký rozsah viskozity (molekulová hmotnost) a dobré vlastnosti oblečení, může tvořit Potahová vrstva s dobrou houževnatostí a nesnadno se opotřebovává, díky čemuž je široce používána ve filmovém potahování léčiv s prodlouženým a řízeným uvolňováním.

ECD je heterogenní systém, ve kterém je ethylcelulóza suspendována v dispergačním činidle (vodě) ve formě drobných koloidních částic a má dobrou fyzikální stabilitu. Ve vodě rozpustný polymer, který působí jako činidlo tvořící póry, se používá k úpravě rychlosti uvolňování ECD, aby byly splněny požadavky na prodloužené uvolňování léčiva pro přípravky s prodlouženým uvolňováním.

EC je ideální materiál pro přípravu ve vodě nerozpustných kapslí. Výzkumníci použili dichlormethan/absolutní ethanol/ethylacetát (4/0,8/0,2) jako rozpouštědlo a EC (45 cp) k přípravě 11,5% (w/v) EC roztoku, přípravě těla EC kapsle a přípravě nepropustné EC kapsle splňující požadavky na orální uvolnění pulzu. Vědci použili theofylin jako modelový lék ke studiu vývoje vícefázového pulzního systému potaženého vodnou disperzí ethylcelulózy. Výsledky ukázaly, že odrůda Aquacoat® v ECD byla křehká a snadno se zlomila, což zajistilo, že lék mohl být uvolněn pulzně.

Kromě toho vědci studovali pulzně řízené pelety připravené s vodnou disperzí ethylcelulózy jako vnější potahovou vrstvou. Když byl přírůstek hmotnosti vnější potahové vrstvy 13 %, kumulativního uvolňování léčiva bylo dosaženo s časovým zpožděním 5 hodin a časovým zpožděním 1,5 hodiny. Více než 80 % efektu uvolnění pulzu.

02 Akrylová pryskyřice

Akrylová pryskyřice je druh polymerní sloučeniny vzniklé kopolymerací kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové nebo jejich esterů v určitém poměru. Běžně používaná akrylová pryskyřice je Eudragit jako její obchodní název, která má dobré filmotvorné vlastnosti a má různé typy, jako je typ E rozpustný v žaludku, typ L, S a rozpustný ve vodě a nerozpustný ve vodě RL a RS. Protože Eudragit má výhody vynikajícího filmotvorného výkonu a dobré kompatibility mezi různými modely, je široce používán ve filmovém potahování, matricových přípravcích, mikrokuličkách a dalších systémech pulzního uvolňování.

Výzkumníci použili nitrendipin jako modelový lék a Eudragit E-100 jako důležitou pomocnou látku pro přípravu pelet citlivých na pH a hodnotili jejich biologickou dostupnost u zdravých psů. Výsledky studie zjistily, že trojrozměrná struktura Eudragitu E-100 umožňuje jeho rychlé uvolňování během 30 minut za kyselých podmínek. Když jsou pelety při pH 1,2, časová prodleva je 2 hodiny, při pH 6,4 je časová prodleva 2 hodiny a při pH 7,8 je časová prodleva 3 hodiny, což může realizovat podávání s řízeným uvolňováním ve střevním traktu.

Výzkumníci provedli poměry 9:1, 8:2, 7:3 a 6:4 na filmotvorných materiálech Eudragit RS a Eudragit RL a zjistili, že časové zpoždění bylo 10 hodin, když byl poměr 9:1. a časová prodleva byla 10 hodin, když byl poměr 8:2. Časová prodleva je 7 h v 2, časová prodleva v 7:3 je 5 h a časová prodleva v 6:4 je 2 h; pro porogeny Eudragit L100 a Eudragit S100 může Eudragit L100 dosáhnout pulzního účelu 5h časové prodlevy v prostředí pH 5-7; 20 %, 40 % a 50 % potahovacího roztoku, bylo zjištěno, že potahovací roztok obsahující 40 % Eudragit L100 může splnit požadavek na časovou prodlevu; výše uvedené podmínky mohou dosáhnout účelu časové prodlevy 5,1 hodiny při pH 6,5 a doby uvolnění pulzu 3 hodiny.

03 Polyvinylpyrrolidony (PVP)

PVP je neiontová ve vodě rozpustná polymerní sloučenina polymerovaná z N-vinylpyrrolidonu (NVP). Dělí se do čtyř tříd podle své průměrné molekulové hmotnosti. Obvykle se vyjadřuje hodnotou K. Čím vyšší je viskozita, tím silnější je adheze. PVP gel (prášek) má silný adsorpční účinek na většinu léčiv. Po vstupu do žaludku nebo krve se léčivo díky své extrémně vysoké bobtnavosti uvolňuje pomalu. Může být použit jako vynikající činidlo s postupným uvolňováním v PDDS.

Pulzní osmotická tableta Verapamil je třívrstvá tabletová osmotická pumpa, vnitřní vrstva je vyrobena z hydrofilního polymeru PVP jako vytlačovací vrstva a hydrofilní látka tvoří hydrofilní gel, když se setká s vodou, což zpomaluje uvolňování léčiva, získává časovou prodlevu a tlačí Vrstva silně bobtná, když se setká s vodou, vytlačuje lék z uvolňovacího otvoru a hnací látka osmotického tlaku je klíčem k úspěchu formulace.

Výzkumníci použili tablety s řízeným uvolňováním verapamil hydrochloridu jako modelové léky a jako povlakové materiály s řízeným uvolňováním použili PVP S630 a PVP K90 s různými viskozitami. Když je přírůstek hmotnosti filmu 8 %, časové zpoždění (tlag) k dosažení in vitro uvolňování je 3-4 hodiny a průměrná rychlost uvolňování (Rt) je 20-26 mg/h.

04 Hydrogel

4.1. Kyselina alginová

Kyselina alginová je bílý nebo světle žlutý prášek, bez zápachu a chuti, přírodní celulóza nerozpustná ve vodě. Mírný proces sol-gel a dobrá biokompatibilita kyseliny alginové jsou vhodné pro výrobu mikrokapslí, které uvolňují nebo začleňují léky, proteiny a buňky – což je v posledních letech nová léková forma v PDDS.

Vědci použili dextran jako modelové léčivo a gel alginátu vápenatého jako nosič léčiva pro výrobu pulzního přípravku. Výsledky Léčivo s vysokou molekulovou hmotností vykazovalo uvolňování s časovým zpožděním pulzu a časové zpoždění bylo možné upravit tloušťkou potahového filmu.

Vědci použili alginát-chitosan sodný k vytvoření mikrokapslí prostřednictvím elektrostatické interakce. Experimenty ukazují, že mikrokapsle mají dobrou citlivost na pH, uvolňování nultého řádu při pH=12 a pulzní uvolňování při pH=6,8. Křivka uvolňování Formy S může být použita jako pulzní formulace reagující na pH.

4.2. Polyakrylamid (PAM) a jeho deriváty

PAM a jeho deriváty jsou ve vodě rozpustné vysokomolekulární polymery, které se používají hlavně v systému pulzního uvolňování. Hydrogel citlivý na teplo se může vratně roztahovat a rozpínat (smršťovat) se změnou vnější teploty, což způsobuje změnu propustnosti, čímž je dosaženo účelu řízení uvolňování léčiva.

Nejvíce studovaným je hydrogel N-isopropylakrylamidu (NIPAAm) s kritickým bodem tání (LCST) 32°C. Když je teplota vyšší než LCST, gel se smršťuje a rozpouštědlo v síťové struktuře je vytlačováno, přičemž se uvolňuje velké množství vodného roztoku obsahujícího léčivo; když je teplota nižší než LCST, gel se může znovu nabobtnat a teplotní citlivost gelu NPAAm lze použít k úpravě bobtnání, velikosti gelu, tvaru atd., aby se dosáhlo přesné teploty uvolňování léčiva „on-off“ a Rychlost uvolňování léčiva termosenzitivní hydrogelová pulzní formulace s řízeným uvolňováním.

Výzkumníci jako materiál použili kompozit hydrogelu citlivého na teplotu (N-isopropylakrylamid) a částic superželezitého tetroxidu železa. Síťová struktura hydrogelu se mění, čímž se urychluje uvolňování léčiva a získává se účinek pulzního uvolňování.

05 další kategorie

Kromě širokého použití tradičních polymerních materiálů, jako jsou HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit a Surlease, byly neustále vyvíjeny další nové nosné materiály, jako je světlo, elektřina, magnetická pole, ultrazvukové vlny a nanovlákna. Například lipozom citlivý na zvuk je používán výzkumníky jako nosič léčiva a přidání ultrazvukových vln může způsobit, že se malé množství plynu v lipozomu citlivém na zvuk pohne, takže se lék může rychle uvolnit. Elektricky zvlákňovaná nanovlákna byla použita výzkumníky v TPPS a ChroB k návrhu čtyřvrstvého modelu struktury a pulzní uvolňování mohlo být realizováno v simulovaném prostředí in vivo obsahujícím 500μg/ml proteázy, 50 mM kyseliny chlorovodíkové, pH 8,6.