Farmaceutski ekscipijenti sa produženim oslobađanjem

01 Celuloza eter

Celuloza se prema vrsti supstituenata može podijeliti na pojedinačne i miješane etere. Postoji samo jedna vrsta supstituenta u jednom etru, kao što je metil celuloza (MC), etil celuloza (EC), hidroksil propil celuloza (HPC), itd.; mogu biti dva ili više supstituenata u miješanom etru, obično se koriste hidroksipropil metil celuloza (HPMC), etil metil celuloza (EMC) itd. Ekscipijenti koji se koriste u pripravcima lijekova za pulsno oslobađanje predstavljaju miješani eter HPMC, jednoeterski HPC i EC, koji se često koriste kao dezintegranti, sredstva za bubrenje, usporivači i materijali za oblaganje filma.

1.1 hidroksipropilmetilceluloza (HPMC)

Zbog različitog stepena supstitucije metoksi i hidroksipropil grupa, HPMC se generalno deli na tri tipa u inostranstvu: K, E i F. Među njima, K serija ima najveću brzinu hidratacije i pogodna je kao skeletni materijal za trajne i kontrolisane pripreme za oslobađanje. Takođe je sredstvo za otpuštanje pulsa. Jedan od najčešće korištenih nosača lijekova u farmaceutskim preparatima. HPMC je nejonski eter celuloze topiv u vodi, bijeli prah, bez okusa, mirisa i netoksičan, a izlučuje se bez ikakvih promjena u ljudskom tijelu. U osnovi je nerastvorljiv u vrućoj vodi iznad 60°C i može samo da nabubri; kada se njegovi derivati ​​s različitim viskozitetima pomiješaju u različitim proporcijama, linearni odnos je dobar, a formirani gel može efikasno kontrolirati difuziju vode i oslobađanje lijeka.

HPMC je jedan od najčešće korišćenih polimernih materijala zasnovanih na mehanizmu oslobađanja leka kontrolisanog bubrenjem ili erozijom u sistemu pulsnog oslobađanja. Oslobađanje lijeka za bubrenje je pripremanje aktivnih farmaceutskih sastojaka u tablete ili pelete, a zatim višeslojni premaz, vanjski sloj je vodonetopiv, ali vodopropusni polimerni premaz, unutrašnji sloj je polimer sa sposobnošću bubrenja, kada tečnost prodre u unutrašnji sloj, oticanje će stvoriti pritisak, a nakon određenog vremenskog perioda, lijek će nabubriti i kontrolirati oslobađanje lijeka; dok lijek za oslobađanje od erozije prolazi kroz osnovni paket lijekova. Premazivanje polimerima netopivim u vodi ili erozijskim polimerima, podešavanjem debljine premaza kako bi se kontroliralo vrijeme oslobađanja lijeka.

Neki istraživači su istraživali karakteristike oslobađanja i ekspanzije tableta na bazi hidrofilnog HPMC-a i otkrili da je brzina oslobađanja 5 puta sporija od one kod običnih tableta i da ima značajno širenje.

Još uvijek ima istraživača da koristi pseudoefedrin hidrohlorid kao model lijeka, usvoji metodu suhog premaza, pripremi sloj premaza sa HPMC različitih viskoziteta, prilagodi oslobađanje lijeka. Rezultati in vivo eksperimenata su pokazali da pod istom debljinom HPMC niske viskoznosti može dostići vršnu koncentraciju za 5 h, dok visokoviskozni HPMC dostiže vršnu koncentraciju za oko 10 h. Ovo sugerira da kada se HPMC koristi kao materijal za oblaganje, njegov viskozitet ima značajniji učinak na ponašanje oslobađanja lijeka.

Istraživači su koristili verapamil hidrohlorid kao model lijeka za pripremu troslojnih tableta s dvostrukim impulsom i istraživali različite doze HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w; 4M odnosi se na efekat viskoznosti (4000 centipoaza) na vremensko kašnjenje Utvrđeno je da je sadržaj od 25%.

1.2 Hidroksipropilceluloza (HPC)

HPC se može podijeliti na nisko supstituiranu hidroksipropil celulozu (L-HPC) i visoko supstituiranu hidroksipropil celulozu (H-HPC). L-HPC je nejonski, bijeli ili prljavo bijeli prah, bez mirisa i ukusa, i srednje je toksični derivati ​​celuloze koji su bezopasni za ljudski organizam. Budući da L-HPC ima veliku površinu i poroznost, može brzo apsorbirati vodu i nabubriti, a njegova stopa ekspanzije upijanja vode je 500-700%. Prodire u krv, tako da može potaknuti oslobađanje lijeka u višeslojnoj tableti i jezgri peleta i uvelike poboljšati kurativni učinak.

U tabletama ili peletima, dodavanje L-HPC pomaže jezgru tablete (ili jezgru peleta) da se proširi kako bi se stvorila unutrašnja sila, koja razbija sloj omotača i oslobađa lijek u impulsu. Istraživači su koristili sulpirid hidrohlorid, metoklopramid hidrohlorid, diklofenak natrijum i nilvadipin kao modele lekova i nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu (L-HPC) kao sredstvo za dezintegraciju. Eksperimenti su pokazali da debljina sloja bubrenja određuje veličinu čestica. vreme kašnjenja.

Istraživači su koristili antihipertenzivne lijekove kao predmet istraživanja. U eksperimentu, L-HPC je bio prisutan u tabletama i kapsulama, tako da apsorbiraju vodu, a zatim erodiraju kako bi brzo oslobodili lijek.

Istraživači su koristili pelete terbutalin sulfata kao model lijeka, a preliminarni rezultati testiranja su pokazali da korištenjem L-HPC kao materijala unutrašnjeg sloja premaza i dodavanjem odgovarajućeg SDS unutarnjem sloju premaza može se postići očekivani efekat otpuštanja impulsa.

1.3 Etil celuloza (EC) i njena vodena disperzija (ECD)

EC je nejonski, u vodi netopivi celulozni alkil eter, koji ima karakteristike hemijske otpornosti, otpornosti na soli, otpornosti na alkalije i toplinske stabilnosti, te ima širok raspon viskoziteta (molekularne težine) i dobre performanse odjeće, može formirati sloj premaza dobre žilavosti i nije ga lako nositi, što ga čini široko korištenim u filmskim premazima s produženim i kontroliranim oslobađanjem lijekova.

ECD je heterogeni sistem u kojem je etil celuloza suspendirana u disperzantu (vodi) u obliku sitnih koloidnih čestica i ima dobru fizičku stabilnost. Polimer rastvorljiv u vodi koji deluje kao agens za formiranje pora koristi se za prilagođavanje brzine otpuštanja ECD-a kako bi se ispunili zahtevi za produženo oslobađanje leka za preparate sa produženim oslobađanjem.

EC je idealan materijal za pripremu kapsula koje nisu rastvorljive u vodi. Istraživači su koristili dihlorometan/apsolutni etanol/etil acetat (4/0,8/0,2) kao otapalo i EC (45cp) za pripremu 11,5% (w/v) EC otopine, pripremili tijelo EC kapsule i pripremili nepropusnu EC kapsulu ispunjavanje zahtjeva za oralno otpuštanje pulsa. Istraživači su koristili teofilin kao model lijeka za proučavanje razvoja višefaznog pulsnog sistema obloženog vodenom disperzijom etil celuloze. Rezultati su pokazali da je sorta Aquacoat® u ECD-u krhka i da se lako lomi, osiguravajući da se lijek može otpustiti u pulsu.

Osim toga, istraživači su proučavali pulsno kontrolirane pelete pripremljene s vodenom disperzijom etil celuloze kao vanjskog sloja premaza. Kada je povećanje težine vanjskog sloja premaza bilo 13%, kumulativno oslobađanje lijeka postignuto je s vremenskim kašnjenjem od 5 h i vremenskim kašnjenjem od 1,5 h. Više od 80% efekta otpuštanja pulsa.

02 Akrilna smola

Akrilna smola je vrsta polimernog spoja koji nastaje kopolimerizacijom akrilne kiseline i metakrilne kiseline ili njihovih estera u određenom omjeru. Uobičajeno korištena akrilna smola je Eudragit kao njeno trgovačko ime, koja ima dobra svojstva stvaranja filma i ima različite tipove kao što su želudačni rastvorljivi E tip, enterički rastvorljivi L, S tip i RL i RS netopivi u vodi. Budući da Eudragit ima prednosti izvrsnih performansi formiranja filma i dobre kompatibilnosti među različitim modelima, naširoko se koristi u premazivanju filma, pripremama matrice, mikrosferama i drugim sistemima za otpuštanje impulsa.

Istraživači su koristili nitrendipin kao model lijeka i Eudragit E-100 kao važan ekscipijens za pripremu pH osjetljivih peleta i procijenili njihovu bioraspoloživost kod zdravih pasa. Rezultati studije su otkrili da trodimenzionalna struktura Eudragita E-100 omogućava da se brzo oslobodi u roku od 30 minuta u kiselim uslovima. Kada su pelete na pH 1,2, vremensko kašnjenje je 2 sata, pri pH 6,4, vremensko kašnjenje je 2 sata, a pri pH 7,8 vremensko kašnjenje je 3 sata, čime se može realizovati davanje kontrolisanog oslobađanja u crevnom traktu.

Istraživači su izvršili omjere 9:1, 8:2, 7:3 i 6:4 na materijalima za formiranje filma Eudragit RS i Eudragit RL, respektivno, i otkrili da je vremensko kašnjenje bilo 10 sati kada je omjer bio 9:1. , a vremensko kašnjenje je bilo 10h kada je odnos bio 8:2. Vremensko kašnjenje je 7h u 2, vremensko kašnjenje u 7:3 je 5h, a vremensko kašnjenje u 6:4 je 2h; za porogene Eudragit L100 i Eudragit S100, Eudragit L100 može postići pulsnu svrhu od 5h vremenskog kašnjenja u okruženju pH5-7; 20%, 40% i 50% otopine za premazivanje, utvrđeno je da otopina za premazivanje koja sadrži 40% EudragitL100 može ispuniti zahtjev za vremenskim kašnjenjem; gore navedeni uslovi mogu postići svrhu vremenskog kašnjenja od 5,1 h pri pH 6,5 i vremena otpuštanja pulsa od 3 sata.

03 Polivinilpirolidoni (PVP)

PVP je nejonsko polimerno jedinjenje rastvorljivo u vodi polimerizovano iz N-vinilpirolidona (NVP). Podijeljen je u četiri razreda prema svojoj prosječnoj molekularnoj težini. Obično se izražava K vrijednošću. Što je veći viskozitet, to je jača adhezija. PVP gel (prašak) ima snažan adsorpcijski učinak na većinu lijekova. Nakon ulaska u želudac ili krv, zbog izuzetno visokog svojstva bubrenja, lijek se polako oslobađa. Može se koristiti kao odlično sredstvo za produženo oslobađanje u PDDS.

Verapamil pulsna osmotska tableta je troslojna tabletna osmotska pumpa, unutrašnji sloj je napravljen od hidrofilnog polimera PVP kao potisnog sloja, a hidrofilna supstanca formira hidrofilni gel kada se susreće sa vodom, koji usporava oslobađanje leka, dobija vremensko kašnjenje i potiskivanje Sloj snažno nabubri kada naiđe na vodu, potiskujući lijek iz otvora za oslobađanje, a osmotski tlak je ključ uspjeha formulacije.

Istraživači su koristili tablete sa kontrolisanim otpuštanjem verapamil hidroklorida kao modele lekova, a koristili su PVP S630 i PVP K90 različitih viskoziteta kao materijale za oblaganje sa kontrolisanim oslobađanjem. Kada je povećanje težine filma 8%, vremensko kašnjenje (tlag) za postizanje in vitro oslobađanja je 3-4 sata, a prosječna brzina oslobađanja (Rt) je 20-26 mg/h.

04 Hidrogel

4.1. Alginska kiselina

Alginska kiselina je bijeli ili svijetložuti prah, bez mirisa i okusa, prirodna celuloza nerastvorljiva u vodi. Blagi sol-gel proces i dobra biokompatibilnost alginske kiseline pogodni su za izradu mikrokapsula koje oslobađaju ili ugrađuju lijekove, proteine ​​i stanice – novi oblik doziranja u PDDS-u posljednjih godina.

Istraživači su koristili dekstran kao model lijeka i gel kalcijum alginata kao nosač lijeka za pripremu pulsnog lijeka. Rezultati Lijek visoke molekularne težine pokazao je otpuštanje impulsa s vremenskim kašnjenjem, a vremensko kašnjenje se moglo podesiti debljinom filma premaza.

Istraživači su koristili natrijum alginat-hitozan da formiraju mikrokapsule putem elektrostatičke interakcije. Eksperimenti pokazuju da mikrokapsule imaju dobar pH odgovor, oslobađanje nultog reda pri pH=12 i pulsno oslobađanje pri pH=6,8. Krivulja otpuštanja Forma S, može se koristiti kao pulsirajuća formulacija koja reagira na pH.

4.2. Poliakrilamid (PAM) i njegovi derivati

PAM i njegovi derivati ​​su visokomolekularni polimeri rastvorljivi u vodi, koji se uglavnom koriste u sistemu za otpuštanje impulsa. Hidrogel osjetljiv na toplinu može se reverzibilno širiti i de-ekspandirati (skupiti) s promjenom vanjske temperature, uzrokujući promjenu permeabilnosti, čime bi se postigla svrha kontrole oslobađanja lijeka.

Najviše proučavan je N-izopropilakrilamid (NIPAAm) hidrogel, sa kritičnom tačkom topljenja (LCST) od 32°C. Kada je temperatura viša od LCST, gel se skuplja, a rastvarač u strukturi mreže se istiskuje, oslobađajući veliku količinu vodenog rastvora koji sadrži lek; kada je temperatura niža od LCST, gel može ponovo nabubriti, a temperaturna osjetljivost NPAAm gela može se koristiti za podešavanje ponašanja bubrenja, veličine gela, oblika, itd. kako bi se postigla precizna temperatura oslobađanja lijeka "on-off" i Termosenzitivni hidrogel pulsirajući formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem sa brzinom oslobađanja leka.

Istraživači su kao materijal koristili kompozit hidrogela osjetljivog na temperaturu (N-izopropilakrilamid) i čestica superferi željeznog tetroksida. Mrežna struktura hidrogela se mijenja, čime se ubrzava oslobađanje lijeka i postiže efekat pulsnog oslobađanja.

05 drugih kategorija

Pored široke upotrebe tradicionalnih polimernih materijala kao što su HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit i Surlease, kontinuirano se razvijaju i drugi novi materijali kao što su svjetlost, električna energija, magnetna polja, ultrazvučni valovi i nanovlakna. Na primjer, liposom osjetljiv na zvuk istraživači koriste kao nosač lijeka, a dodavanje ultrazvučnih valova može dovesti do pokretanja male količine plina u liposomu osjetljivom na zvuk, tako da se lijek može brzo osloboditi. Istraživači u TPPS-u i ChroB-u koristili su elektrospuna nanovlakna za dizajniranje modela četvoroslojne strukture, a otpuštanje impulsa moglo bi se realizovati u simuliranom in vivo okruženju koje sadrži 500μg/ml proteaze, 50 mM hlorovodonične kiseline, pH 8,6.