Фармацевтични ексципиенти с продължително освобождаване

01 Целулоза етер

Целулозата може да бъде разделена на единични етери и смесени етери според вида на заместителите. Има само един вид заместител в един етер, като метил целулоза (MC), етил целулоза (EC), хидроксил пропил целулоза (HPC) и др.; може да има два или повече заместителя в смесения етер, обикновено използвани са хидроксипропил метил целулоза (НРМС), етил метил целулоза (EMC) и др. Ексципиентите, използвани в лекарствени препарати с импулсно освобождаване, са представени от смесен етер HPMC, единичен етер HPC и EC, които често се използват като дезинтегранти, набъбващи агенти, забавители и материали за филмово покритие.

1.1 Хидроксипропилметилцелулоза (НРМС)

Поради различните степени на заместване на метокси и хидроксипропиловите групи, HPMC обикновено се разделя на три типа в чужбина: K, E и F. Сред тях серията K има най-бърза скорост на хидратация и е подходяща като скелетен материал за устойчиви и контролирани подготовка за освобождаване. Също така е средство за освобождаване на пулса. Един от най-често използваните лекарствени носители във фармацевтичните препарати. HPMC е водоразтворим нейонен целулозен етер, бял прах, без вкус, мирис и нетоксичен, и се екскретира без промяна в човешкото тяло. По принцип е неразтворим в гореща вода над 60°C и може само да набъбне; когато неговите производни с различен вискозитет се смесват в различни пропорции, линейната връзка е добра и образуваният гел може ефективно да контролира водната дифузия и освобождаването на лекарството.

HPMC е един от често използваните полимерни материали, базиран на механизъм за освобождаване на лекарството с контролирано набъбване или ерозия в система за импулсно освобождаване. Освобождаването на набъбващо лекарство е за приготвяне на активни фармацевтични съставки в таблетки или пелети и след това многослойно покритие, външният слой е водонеразтворимо, но водопропускливо полимерно покритие, вътрешният слой е полимер със способност за набъбване, когато течността проникне в вътрешният слой, подуването ще генерира натиск и след определен период от време лекарството ще бъде подуто и контролирано, за да освободи лекарството; докато лекарството за освобождаване от ерозия е през основния лекарствен пакет. Покритие с водонеразтворими или ерозионни полимери, регулиране на дебелината на покритието, за да се контролира времето за освобождаване на лекарството.

Някои изследователи са изследвали характеристиките на освобождаване и разширяване на таблетки, базирани на хидрофилен HPMC, и са установили, че скоростта на освобождаване е 5 пъти по-бавна от тази на обикновените таблетки и има значително разширение.

Все още има изследовател, който да използва псевдоефедрин хидрохлорид като модел на лекарство, да приеме метода на сухо покритие, да подготви слой на покритието с HPMC с различен вискозитет, да регулира освобождаването на лекарството. Резултатите от in vivo експерименти показват, че при една и съща дебелина HPMC с нисък вискозитет може да достигне пиковата концентрация за 5 часа, докато HPMC с висок вискозитет достига пиковата концентрация за около 10 часа. Това предполага, че когато HPMC се използва като материал за покритие, неговият вискозитет има по-значителен ефект върху поведението на освобождаване на лекарството.

Изследователите са използвали верапамил хидрохлорид като модел на лекарство за приготвяне на двойно-пулсови трислойни таблетки със сърцевина на таблетка и са изследвали различни дози на HPMC K4M (15%, 20%, 25%, 30%, 35%, w/w; 4M се отнася до ефекта на вискозитета (4000 сантипоаза) върху забавянето във времето. Резултатите показват, че с увеличаването на количеството HPMC K4M, забавянето във времето се удължава на 4 до 5 часа, така че HPMC K4M съдържанието е определено на 25%. Това показва, че HPMC може да забави освобождаването на основното лекарство, като предотврати контакта на лекарството с течността и играе роля в контролираното освобождаване.

1.2 Хидроксипропилцелулоза (HPC)

HPC може да се раздели на ниско заместена хидроксипропил целулоза (L-HPC) и високо заместена хидроксипропил целулоза (H-HPC). L-HPC е нейонен, бял или почти бял прах, без мирис и вкус и е средно нетоксично целулозно производно, което е безвредно за човешкото тяло. Тъй като L-HPC има голяма повърхностна площ и порьозност, той може бързо да абсорбира вода и да набъбне, а степента му на разширяване на абсорбцията на вода е 500-700%. Прониква в кръвта, така че може да насърчи освобождаването на лекарството в многослойната таблетка и ядрото на пелетата и значително да подобри лечебния ефект.

В таблетките или пелетите добавянето на L-HPC помага на сърцевината на таблетката (или сърцевината на пелетите) да се разшири, за да генерира вътрешна сила, която разрушава покриващия слой и освобождава лекарството в импулс. Изследователите са използвали сулпирид хидрохлорид, метоклопрамид хидрохлорид, диклофенак натрий и нилвадипин като моделни лекарства и ниско заместена хидроксипропил целулоза (L-HPC) като дезинтегриращ агент. Експериментите показват, че дебелината на набъбващия слой определя размера на частиците. време на забавяне.

Изследователите са използвали антихипертензивни лекарства като обект на изследване. В експеримента L-HPC присъства в таблетките и капсулите, така че те абсорбират вода и след това ерозират, за да освободят лекарството бързо.

Изследователите са използвали пелети тербуталин сулфат като модел на лекарство и резултатите от предварителните тестове показват, че използването на L-HPC като материал на вътрешния покривен слой и добавянето на подходящ SDS към вътрешния покривен слой може да постигне очаквания ефект на освобождаване на импулса.

1.3 Етилцелулоза (EC) и нейната водна дисперсия (ECD)

EC е нейонен, водонеразтворим целулозен алкилов етер, който има характеристиките на химическа устойчивост, устойчивост на соли, алкална устойчивост и топлинна стабилност и има широк диапазон на вискозитет (молекулно тегло) и добро представяне на облеклото, може да образува покриващ слой с добра издръжливост и не е лесен за износване, което го прави широко използван във филмово покритие с продължително и контролирано освобождаване на лекарства.

ECD е хетерогенна система, в която етилцелулозата е суспендирана в дисперсант (вода) под формата на малки колоидни частици и има добра физическа стабилност. Водоразтворим полимер, който действа като порообразуващ агент, се използва за регулиране на скоростта на освобождаване на ECD, за да отговори на изискванията за продължително освобождаване на лекарството за препарати с продължително освобождаване.

EC е идеален материал за приготвяне на неразтворими във вода капсули. Изследователите са използвали дихлорометан/абсолютен етанол/етилацетат (4/0,8/0,2) като разтворител и EC (45cp), за да приготвят 11,5% (w/v) EC разтвор, да подготвят тялото на EC капсулата и да подготвят непропускливата EC капсула отговарящи на изискванията за орално освобождаване на пулса. Изследователите са използвали теофилин като модел на лекарство за изследване на развитието на многофазна импулсна система, покрита с водна дисперсия на етил целулоза. Резултатите показаха, че разновидността Aquacoat® в ECD е крехка и лесна за счупване, което гарантира, че лекарството може да бъде освободено импулсно.

В допълнение, изследователите са изследвали пелетите с импулсно контролирано освобождаване, приготвени с водна дисперсия на етилцелулоза като външен покриващ слой. Когато увеличаването на теглото на външния покривен слой е 13%, кумулативното освобождаване на лекарството се постига с забавяне от 5 часа и забавяне от 1, 5 часа. Повече от 80% от ефекта на освобождаване на пулса.

02 Акрилна смола

Акрилната смола е вид полимерно съединение, образувано чрез съполимеризация на акрилова киселина и метакрилова киселина или техни естери в определена пропорция. Често използваната акрилна смола е Eudragit като нейно търговско наименование, която има добри филмообразуващи свойства и има различни видове като стомашно-разтворим Е тип, ентерично разтворим L, S тип и водонеразтворими RL и RS. Тъй като Eudragit има предимствата на отлична филмообразуваща производителност и добра съвместимост между различни модели, той се използва широко във филмово покритие, подготовка на матрици, микросфери и други системи за импулсно освобождаване.

Изследователите са използвали нитрендипин като модел на лекарство и Eudragit E-100 като важен ексципиент за приготвяне на pH-чувствителни пелети и са оценили тяхната бионаличност при здрави кучета. Резултатите от изследването установяват, че триизмерната структура на Eudragit E-100 позволява бързото му освобождаване в рамките на 30 минути при киселинни условия. Когато пелетите са с pH 1,2, забавянето във времето е 2 часа, при pH 6,4, забавянето е 2 часа, а при pH 7,8, забавянето е 3 часа, което може да реализира администриране с контролирано освобождаване в чревния тракт.

Изследователите са извършили съотношенията 9:1, 8:2, 7:3 и 6:4 съответно върху филмообразуващите материали Eudragit RS и Eudragit RL и са установили, че забавянето във времето е 10 часа, когато съотношението е 9:1 , а забавянето във времето беше 10 часа, когато съотношението беше 8:2. Закъснението във времето е 7 часа при 2, закъснението при 7:3 е 5 часа, а закъснението при 6:4 е 2 часа; за порогените Eudragit L100 и Eudragit S100, Eudragit L100 може да постигне целта на пулса от 5 часа забавяне във времето в среда pH5-7; 20%, 40% и 50% от разтвора за покритие, беше установено, че разтворът за покритие, съдържащ 40% EudragitL100, може да отговори на изискването за забавяне във времето; горните условия могат да постигнат целта на забавяне във времето от 5,1 часа при рН 6,5 и време на освобождаване на импулса от 3 часа.

03 Поливинилпиролидони (PVP)

PVP е нейонно водоразтворимо полимерно съединение, полимеризирано от N-винилпиролидон (NVP). Той е разделен на четири степени според средното си молекулно тегло. Обикновено се изразява чрез K стойност. Колкото по-голям е вискозитетът, толкова по-силна е адхезията. PVP гел (прах) има силен адсорбционен ефект върху повечето лекарства. След попадане в стомаха или кръвта, поради изключително силното си свойство на набъбване, лекарството се освобождава бавно. Може да се използва като отличен агент за продължително освобождаване в PDDS.

Верапамил пулс осмотична таблетка е трислойна таблетна осмотична помпа, вътрешният слой е направен от хидрофилен полимер PVP като тласкащ слой, а хидрофилното вещество образува хидрофилен гел, когато се срещне с вода, което забавя освобождаването на лекарството, получава забавяне във времето и натиска Слоят набъбва силно, когато се сблъска с вода, изтласквайки лекарството от отвора за освобождаване, а пропелантът с осмотично налягане е ключът към успеха на формулировката.

Изследователите са използвали верапамил хидрохлорид таблетки с контролирано освобождаване като модел на лекарства и са използвали PVP S630 и PVP K90 с различен вискозитет като материали за покритие с контролирано освобождаване. Когато увеличението на теглото на филма е 8%, забавянето във времето (tlag) за достигане на in vitro освобождаване е 3-4 часа, а средната скорост на освобождаване (Rt) е 20-26 mg/h.

04 Хидрогел

4.1. Алгинова киселина

Алгиновата киселина е бял или светложълт прах, без мирис и вкус, естествена целулоза, неразтворима във вода. Мекият зол-гел процес и добрата биосъвместимост на алгиновата киселина са подходящи за направата на микрокапсули, които освобождават или вграждат лекарства, протеини и клетки – нова дозирана форма в PDDS през последните години.

Изследователите са използвали декстран като модел на лекарство и калциев алгинатен гел като лекарствен носител, за да направят пулсов препарат. Резултати Лекарството с високо молекулно тегло показва импулсно освобождаване със забавяне във времето и забавянето във времето може да се регулира от дебелината на покриващия филм.

Изследователите са използвали натриев алгинат-хитозан за образуване на микрокапсули чрез електростатично взаимодействие. Експериментите показват, че микрокапсулите имат добра чувствителност към pH, освобождаване от нулев порядък при pH=12 и импулсно освобождаване при pH=6,8. Кривата на освобождаване Form S, може да се използва като pH-чувствителен пулсиращ състав.

4.2. Полиакриламид (PAM) и неговите производни

PAM и неговите производни са водоразтворими високомолекулни полимери, които се използват главно в системата за импулсно освобождаване. Чувствителният към топлина хидрогел може обратимо да се разширява и де-разширява (свива) с промяната на външната температура, причинявайки промяна в пропускливостта, като по този начин се постига целта за контролиране на освобождаването на лекарството.

Най-проучваният е N-изопропилакриламид (NIPAAm) хидрогел, с критична точка на топене (LCST) от 32°C. Когато температурата е по-висока от LCST, гелът се свива и разтворителят в мрежовата структура се изстисква, освобождавайки голямо количество воден разтвор, съдържащ лекарство; когато температурата е по-ниска от LCST, гелът може да набъбне отново и температурната чувствителност на NPAAm гела може да се използва за регулиране на поведението на набъбване, размера на гела, формата и т.н., за да се постигне прецизна температура на освобождаване на лекарството и Термочувствителна хидрогелна пулсираща формула с контролирано освобождаване на лекарството.

Изследователите са използвали композит от чувствителен към температура хидрогел (N-изопропилакриламид) и частици супержелезен тетроксид като материал. Мрежовата структура на хидрогела се променя, като по този начин се ускорява освобождаването на лекарството и се получава ефект на импулсно освобождаване.

05 други категории

В допълнение към широко разпространеното използване на традиционни полимерни материали като HPMC, CMS-Na, PVP, Eudragit и Surlease, непрекъснато се разработват и други нови носещи материали като светлина, електричество, магнитни полета, ултразвукови вълни и нановлакна. Например, чувствителната към звук липозома се използва като носител на лекарство от изследователите и добавянето на ултразвукови вълни може да накара малко количество газ в чувствителната към звук липозома да се движи, така че лекарството да може да се освободи бързо. Електропредените нановлакна бяха използвани от изследователите в TPPS и ChroB за проектиране на четирислоен структурен модел и импулсното освобождаване може да се реализира в симулираната in vivo среда, съдържаща 500μg/ml протеаза, 50 mM солна киселина, рН 8,6.